Chemo-Radio-Immuntherapie mit Nivolumab- und Ipilimumab-Behandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs (CERAD-IMMUNE)

Einschlusskriterien:

1. Vollständig informierte schriftliche Zustimmung.
2. Frauen ≥ 18 Jahre
3. Histologisch gesichertes Plattenepithelkarzinom, adeno-adenosquamöses Karzinom der Cervix uteri. Das chirurgische Staging vor der Behandlung ist optional.
4. FIGO-Stadium ≥ IIB und/oder histologisch gesicherte Lymphknotenmetastasen im Becken.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

6. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, einschließlich der folgenden:

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 /µl, Blutplättchen ≥100.000 /µl;
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze; (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können);
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 3 x obere Normalgrenze;
   • International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,25;
   • Kreatinin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden)
7. Weibliche Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen dürfen nicht stillen.
8. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhausbesuchen zur Behandlung und geplanten Nachsorgebesuchen und Untersuchungen.
9. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Behandlungszeit und 5 Monate danach zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere systemische Therapie in der Erstlinieneinstellung.
2. Patienten mit neuroendokrinen (kleinzelligen oder großzelligen) Tumoren oder gemischter neuroendokriner Histologie.
3. Patienten mit histologisch bestätigten paraaortalen Lymphknotenmetastasen.
4. Vorheriges Organ-Allotransplantat oder allogene Knochenmarktransplantation.
5. Lokale Therapien, die <4 Wochen vor dem Ausgangsscan andauern oder abgeschlossen sind.
6. Thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme einer Thrombose einer segmentalen Pfortader.
7. Vorherige systemische Anti-Krebs-Chemotherapie, Strahlentherapie < 4 Wochen vor Studienbeginn, endokrine oder Immuntherapie oder Anwendung anderer Prüfsubstanzen.
8. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studie. Die Patienten müssen sich von den Folgen einer größeren Operation erholt haben.
9. Andere bösartige Erkrankungen als die zu untersuchende Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartete 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt wurden (z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt)
10. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten.
11. Psychiatrische Störungen oder veränderter Geisteszustand, die das Verständnis des Einwilligungsprozesses und/oder die Einhaltung des Studienprotokolls ausschließen.
12. Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktuellen ZNS-Metastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Patienten mit unbekanntem Status von ZNS-Metastasen und jeglichen klinischen Anzeichen, die auf ZNS-Metastasen hindeuten, sind geeignet, wenn ZNS-Metastasen mittels CT- und/oder MRT-Scans ausgeschlossen werden.
13. Schwangere oder stillende Frauen.
14. Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B-Virus (z. Oberflächenantigen [HBV sAg, Australien-Antigen] positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Leber-C-Antikörper [anti-HCV] positiv, außer wenn HCV-RNA negativ.
15. Immungeschwächte Patienten, z. Patienten mit positivem HIV-Test beim Screening-Besuch oder Patienten unter Kortikoidmedikation oder immunsuppressiven Medikamenten (z. Methotrexat).
16. Probanden mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen sich anmelden. In allen Fällen von Unsicherheit wird empfohlen, den koordinierenden Prüfarzt vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung zu konsultieren.
17. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
18. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf die Co-Stimulation oder den Checkpoint von T-Zellen abzielt Wege.
19. Nicht abgeklungene Toxizitäten (> Grad 1 (NCI CTCAE Version 5)), die auf eine frühere Krebstherapie zurückzuführen sind, mit Ausnahme von Hörverlust, Alopezie und Müdigkeit
20. > Periphere Neuropathie Grad 1 gemäß CTCAE Version 5.
21. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder einen Bestandteil der Produkte
22. Der Patient nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet § 40 Abs. 1 1 S. 3 Nr. 1 4 AMG.24.Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].