Chemo-radio-immunotherapie met behandeling met nivolumab en ipilimumab bij patiënten met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker (CERAD-IMMUNE)

Inclusiecriteria:

1. Volledig geïnformeerde schriftelijke toestemming.
2. Vrouwen ≥ 18 jaar
3. Histologisch bevestigde plaveiselcel, adeno-adenosquameus carcinoom van de cervix uteri. Chirurgische stadiëring voorafgaand aan de behandeling is optioneel.
4. FIGO-stadium ≥ IIB en/of histologisch bevestigde bekkenlymfekliermetastasen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1.

6. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie, waaronder de volgende:

   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/µl, bloedplaatjes ≥100.000/µl;
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens normaal; (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben);
   • ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) ≤ 3 x bovengrens normaal;
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,25;
   • Creatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal OF gemeten of berekende creatinineklaring (volgens Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl)
7. Vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
8. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief ziekenhuisbezoeken voor behandeling en geplande vervolgbezoeken en onderzoeken.
9. WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende de behandeltijd en 5 maanden daarna.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische therapie in de eerstelijnssetting.
2. Patiënten met neuro-endocriene (kleincellige of grootcellige) tumoren of gemengde neuro-endocriene histologie.
3. Patiënten met histologisch bevestigde para-aortale lymfekliermetastasen.
4. Eerdere orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie.
5. Lopende of voltooide lokale therapieën <4 weken voorafgaand aan de basislijnscan.
6. Trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van trombose van een segmentale poortader.
7. Voorafgaande, systemische chemotherapie tegen kanker, radiotherapie toegediend <4 weken voorafgaand aan het begin van de studie, endocriene- of immunotherapie of gebruik van andere onderzoeksmiddelen.
8. Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de studie. Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
9. Maligniteiten anders dan de ziekte die wordt bestudeerd binnen 5 jaar voorafgaand aan opname, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. Verwachte 5-jaars OS-percentage> 90%) behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, basaalcel- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling)
10. Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie, toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of het vermogen van de proefpersoon om onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen zou verminderen.
11. Psychische stoornissen of veranderde mentale toestand waardoor begrip van het proces van geïnformeerde toestemming en/of naleving van het onderzoeksprotocol wordt belemmerd.
12. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van of huidige CZS-metastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. Patiënten met een onbekende status van CZS-metastasen en klinische symptomen die wijzen op CZS-metastasen komen in aanmerking als CZS-metastasen zijn uitgesloten met behulp van CT- en/of MRI-scans.
13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
14. Elk positief testresultaat voor het hepatitis B-virus (bijv. oppervlakteantigeen [HBV sAg, Australisch antigeen] positief) of hepatitis C-virus (Hepatisch C-antilichaam [anti-HCV] positief, behalve als HCV-RNA negatief is.
15. Immuungecompromitteerde patiënten, b.v. patiënten met een positieve hiv-test bij het screeningsbezoek of patiënten die corticoïdmedicatie of immunosuppressiva gebruiken (bijv. methotrexaat).
16. Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyreoïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, of huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, mogen zich inschrijven. Voor alle gevallen van onzekerheid wordt aanbevolen dat de coördinerende onderzoeker wordt geraadpleegd voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend.
17. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
18. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpoint paden.
19. Niet-opgeloste (> Graad 1 (NCI CTCAE versie 5) toxiciteiten toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan gehoorverlies, alopecia en vermoeidheid
20. > Graad 1 perifere neuropathie volgens CTCAE versie 5.
21. Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor studiegeneesmiddelen of een bestanddeel van de producten
22. Patiënt neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksagent of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.23.Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.24.Patiënten die geen toestemming kunnen geven omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele intentie kunnen vormen in het licht van de feiten [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].