Kemo-radio-immunoterapi med Nivolumab och Ipilimumab behandling hos lokalt avancerade livmoderhalscancerpatienter (CERAD-IMMUNE)

Inklusionskriterier:

1. Fullständigt informerat skriftligt samtycke.
2. Kvinnor ≥ 18 år
3. Histologiskt bekräftad skivepitel, adeno-adenoskvamös karcinom i livmoderhalsen. Kirurgisk stadieindelning före behandling är valfri.
4. FIGO stadium ≥ IIB och/eller histologiskt bekräftade bäckenlymfkörtelmetastaser.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1.

6. Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion inklusive följande:

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, absolut neutrofilantal ≥ 1 500/µL, trombocyter ≥ 100 000/µL;
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns; (förutom patienter med Gilberts syndrom som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL);
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 3 x övre normalgräns;
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,25;
   • Kreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (enligt Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl)
7. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan prövningen påbörjas. Kvinnor får inte amma.
8. Patienten är villig och kan följa protokollet under hela studien, inklusive sjukhusbesök för behandling och schemalagda uppföljningsbesök och undersökningar.
9. WOCBP måste gå med på att följa instruktioner för preventivmetod(er) under behandlingstiden och 5 månader efter.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemisk terapi i första linjen.
2. Patienter med neuroendokrina (småcelliga eller storcelliga) tumörer eller blandad neuroendokrin histologi.
3. Patienter med histologiskt bekräftade para-aorta lymfkörtelmetastaser.
4. Tidigare organallograft eller allogen benmärgstransplantation.
5. Lokala terapier pågår eller avslutas <4 veckor före baslinjeskanningen.
6. Trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet med undantag för trombos i en segmentell portalven.
7. Tidigare systemisk kemoterapi mot cancer, strålbehandling administrerad <4 veckor före studiestart, endokrin- eller immunterapi eller användning av andra prövningsmedel.
8. Större operation inom 4 veckor efter start av studien. Patienterna måste ha återhämtat sig från effekterna av en större operation.
9. Andra maligniteter än sjukdom som studeras inom 5 år före inkluderingen, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. förväntad 5-års OS-frekvens >90%) som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom) in situ av livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcellshudcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt)
10. Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar eller aktiva infektioner som, enligt utredarens uppfattning, kan öka risken förknippad med studiedeltagande, studieläkemedelsadministration eller skulle försämra försökspersonens förmåga att ta emot studieläkemedlet.
11. Psykiatriska störningar eller förändrad mental status som hindrar förståelse av processen för informerat samtycke och/eller överensstämmelse med studieprotokollet.
12. Försökspersoner med en historia av eller aktuella CNS-metastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienter med okänd CNS-metastasering och eventuella kliniska tecken som tyder på CNS-metastaser är berättigade om CNS-metastaser utesluts med hjälp av CT- och/eller MRI-skanningar.
13. Gravida eller ammande kvinnor.
14. Alla positiva testresultat för hepatit B-virus (t.ex. ytantigen [HBV sAg, Australien-antigen] positiv) eller hepatit C-virus (hepatisk C-antikropp [anti-HCV] positiv, utom om HCV-RNA-negativ.
15. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter med positiva tester för hiv vid screeningbesök eller de som behandlas med kortikoider eller immunsuppressiva läkemedel (t. metotrexat).
16. Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning, eller hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling tillåts anmäla sig. För alla fall av osäkerhet rekommenderas att den samordnande utredaren konsulteras innan informerat samtycke undertecknas.
17. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före studieläkemedlets administrering. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
18. Tidigare behandling med en anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA-4-antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller kontrollpunkt vägar.
19. Olösta (> grad 1 (NCI CTCAE version 5) toxiciteter som tillskrivs tidigare anticancerterapi förutom hörselnedsättning, alopeci och trötthet
20. > Grad 1 perifer neuropati enligt CTCAE version 5.
21. Historik med allergi eller överkänslighet mot studieläkemedel eller någon beståndsdel i produkterna
22. Patienten deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett undersökningsmedel eller har använt en undersökningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.23.Patient som har varit fängslad eller ofrivilligt institutionaliserad genom domstolsbeslut eller av myndigheterna § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.24.Patienter som inte kan ge sitt samtycke eftersom de inte förstår den kliniska prövningens art, betydelse och konsekvenser och därför inte kan bilda en rationell avsikt mot bakgrund av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].