Kemo-radio-immunterapi med Nivolumab og Ipilimumab-behandling hos lokalt avancerede livmoderhalskræftpatienter (CERAD-IMMUNE)

Inklusionskriterier:

1. Fuldstændig informeret skriftligt samtykke.
2. Kvinder ≥ 18 år
3. Histologisk bekræftet pladecelle, adeno-adenoskvamøst karcinom i cervix uteri. Kirurgisk stadieinddeling forud for behandling er valgfri.
4. FIGO-stadium ≥ IIB og/eller histologisk bekræftede bækkenlymfeknudemetastaser.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1.

6. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion, herunder følgende:

   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL, absolut neutrofiltal ≥ 1.500/µL, blodplader ≥ 100.000/µL;
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse; (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL);
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrænse;
   • Internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,25;
   • Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (ifølge Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl)
7. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af forsøget. Kvinder må ikke amme.
8. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder hospitalsbesøg til behandling og planlagte opfølgningsbesøg og undersøgelser.
9. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i behandlingstiden og 5 måneder efter.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi i første linje.
2. Patienter med neuroendokrine (småcellede eller storcellede) tumorer eller blandet neuroendokrin histologi.
3. Patienter med histologisk bekræftede para-aorta lymfeknudemetastaser.
4. Tidligere organallograft eller allogen knoglemarvstransplantation.
5. Lokale terapier igangværende eller afsluttet <4 uger før baseline-scanningen.
6. Trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet med undtagelse af trombose af en segmental portalvene.
7. Forudgående systemisk anti-cancer kemoterapi, strålebehandling administreret <4 uger før studiestart, endokrin- eller immunterapi eller brug af andre forsøgsmidler.
8. Større operation inden for 4 uger efter start af undersøgelsen. Patienterne skal være kommet sig over virkningerne af større operationer.
9. Andre maligniteter end sygdom, der er undersøgt inden for 5 år før inklusion, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. forventet 5-års OS-rate >90%) behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, ductal carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt)
10. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, administration af undersøgelseslægemiddel eller ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage undersøgelseslægemidlet.
11. Psykiatriske lidelser eller ændret mental status udelukker forståelse af processen med informeret samtykke og/eller overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
12. Personer med en historie med eller aktuelle CNS-metastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienter med ukendt CNS-metastaserstatus og eventuelle kliniske tegn, der tyder på CNS-metastaser, er kvalificerede, hvis CNS-metastaser udelukkes ved brug af CT- og/eller MR-scanninger.
13. Gravide eller ammende kvinder.
14. Ethvert positivt testresultat for hepatitis B-virus (f. overfladeantigen [HBV sAg, australsk antigen] positiv) eller hepatitis C-virus (hepatisk C antistof [anti-HCV] positiv, undtagen hvis HCV-RNA er negativ.
15. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter med positiv test for HIV ved screeningsbesøg eller patienter under kortikoidmedicin eller immunsuppressive lægemidler (f. methotrexat).
16. Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, eller hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig. I tilfælde af usikkerhed anbefales det, at den koordinerende efterforsker konsulteres inden underskrivelse af informeret samtykke.
17. Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før indgivelse af studiemedicin. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
18. Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint veje.
19. Ikke-afklarede (> grad 1 (NCI CTCAE version 5) toksiciteter tilskrevet tidligere kræftbehandling bortset fra høretab, alopeci og træthed
20. > Grad 1 perifer neuropati i henhold til CTCAE version 5.
21. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for lægemidler eller en hvilken som helst bestanddel af produkterne
22. Patienten deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.23.Patient, der er blevet fængslet eller ufrivilligt institutionaliseret ved retskendelse eller af myndighederne § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.24.Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne sig en rationel hensigt i lyset af kendsgerningerne [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].