Quimio-rádio-imunoterapia com tratamento com nivolumab e ipilimumab em pacientes com câncer cervical localmente avançado (CERAD-IMMUNE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento por escrito totalmente informado.
2. Mulheres ≥ 18 anos de idade
3. Carcinoma adeno-adenoescamoso de células escamosas confirmado histologicamente do colo do útero. O estadiamento cirúrgico antes do tratamento é opcional.
4. Estágio FIGO ≥ IIB e/ou metástases linfonodais pélvicas confirmadas histologicamente.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

6. Medula óssea adequada, função hepática e renal, incluindo o seguinte:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 /µL, plaquetas ≥100.000 /µL;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior da normalidade; (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert que podem apresentar bilirrubina total < 3,0 mg/dL);
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superior da normalidade;
   • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,25;
   • Creatinina ≤ 1,5 x limite normal superior OU depuração de creatinina medida ou calculada (de acordo com Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 x LSN institucional (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl)
7. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo. As mulheres não devem estar amamentando.
8. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas hospitalares para tratamento e consultas de acompanhamento e exames agendados.
9. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o período de tratamento e 5 meses após.

Critério de exclusão:

1. Terapia sistêmica prévia no cenário de primeira linha.
2. Pacientes com tumores neuroendócrinos (células pequenas ou grandes) ou histologia neuroendócrina mista.
3. Pacientes com metástases linfonodais para-aórticas confirmadas histologicamente.
4. Aloenxerto de órgão anterior ou transplante alogênico de medula óssea.
5. Terapias locais em andamento ou concluídas <4 semanas antes da varredura de linha de base.
6. Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento em estudo, com exceção de trombose de uma veia porta segmentar.
7. Quimioterapia anticancerígena sistêmica prévia, radioterapia administrada <4 semanas antes da entrada no estudo, imunoterapia ou endócrina ou uso de outros agentes em investigação.
8. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de uma cirurgia de grande porte.
9. Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes da inclusão, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa esperada de SG em 5 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma tratado adequadamente in situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)
10. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento do estudo ou que prejudique a capacidade do sujeito de receber o medicamento do estudo.
11. Distúrbios psiquiátricos ou estado mental alterado impedindo a compreensão do processo de consentimento informado e/ou conformidade com o protocolo do estudo.
12. Indivíduos com histórico ou metástases atuais no SNC. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. Pacientes com estado metastático do SNC desconhecido e quaisquer sinais clínicos indicativos de metástases do SNC são elegíveis se as metástases do SNC forem excluídas usando tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética.
13. Mulheres grávidas ou lactantes.
14. Qualquer resultado de teste positivo para o vírus da hepatite B (p. antígeno de superfície [HBV sAg, antígeno da Austrália] positivo) ou vírus da hepatite C (anticorpo hepático C [anti-HCV] positivo, exceto se HCV-RNA negativo.
15. Pacientes imunocomprometidos, por ex. pacientes com teste positivo para HIV na consulta de triagem ou sob medicação com corticoides ou drogas imunossupressoras (p. metotrexato).
16. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus Tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal ou distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever. Para quaisquer casos de incerteza, recomenda-se que o investigador coordenador seja consultado antes de assinar o consentimento informado.
17. Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
18. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação ou checkpoint de células T caminhos.
19. Toxicidades não resolvidas (> Grau 1 (NCI CTCAE versão 5) atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto perda auditiva, alopecia e fadiga
20. > Neuropatia periférica de grau 1 de acordo com CTCAE versão 5.
21. Histórico de alergia ou hipersensibilidade aos medicamentos do estudo ou a qualquer constituinte dos produtos
22. O paciente está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.23.Paciente que foi encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AMG.24.Pacientes incapazes de consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].