Kjemo-radio-immunoterapi med Nivolumab og Ipilimumab-behandling hos lokalt avanserte livmorhalskreftpasienter (CERAD-IMMUNE)

Inklusjonskriterier:

1. Fullt informert skriftlig samtykke.
2. Kvinner ≥ 18 år
3. Histologisk bekreftet plateepitel, adeno-adenosquamous karsinom i livmorhalsen. Kirurgisk stadieinndeling før behandling er valgfritt.
4. FIGO stadium ≥ IIB og/eller histologisk bekreftede bekkenlymfeknutemetastaser.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1.

6. Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon inkludert følgende:

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/µL, blodplater ≥100 000/µL;
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense; (unntatt personer med Gilbert syndrom som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL);
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrense;
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,25;
   • Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (i henhold til Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl)
7. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før studiestart. Kvinner må ikke amme.
8. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert sykehusbesøk for behandling og planlagte oppfølgingsbesøk og undersøkelser.
9. WOCBP må godta å følge instruksjoner for prevensjonsmetode(r) for behandlingstiden og 5 måneder etter.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi i førstelinje.
2. Pasienter med nevroendokrin (småcellet eller storcellet) svulst eller blandet nevroendokrin histologi.
3. Pasienter med histologisk bekreftede para-aorta lymfeknutemetastaser.
4. Tidligere organallograft eller allogen benmargstransplantasjon.
5. Lokale terapier pågår eller fullført <4 uker før baseline-skanningen.
6. Trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet med unntak av trombose av en segmental portalvene.
7. Tidligere systemisk anti-kreft kjemoterapi, strålebehandling administrert <4 uker før studiestart, endokrin- eller immunterapi eller bruk av andre undersøkelsesmidler.
8. Større operasjon innen 4 uker etter oppstart av studien. Pasienter må ha kommet seg etter effekter av større operasjoner.
9. Andre maligniteter enn sykdom som studeres innen 5 år før inkludering, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. forventet 5-års OS-rate >90 %) behandlet med forventet kurativt resultat (slik som tilstrekkelig behandlet karsinom) in situ av livmorhalsen, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, ductal carcinoma in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt)
10. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, studielegemiddeladministrering eller vil svekke forsøkspersonens evne til å motta studiemedisin.
11. Psykiatriske lidelser eller endret mental status utelukker forståelse av prosessen med informert samtykke og/eller overholdelse av studieprotokollen.
12. Personer med en historie med eller nåværende CNS-metastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienter med ukjent CNS-metastaserstatus og eventuelle kliniske tegn som indikerer CNS-metastaser er kvalifisert dersom CNS-metastaser utelukkes ved bruk av CT- og/eller MR-skanning.
13. Gravide eller ammende kvinner.
14. Ethvert positivt testresultat for hepatitt B-virus (f. overflateantigen [HBV sAg, Australia-antigen] positiv) eller hepatitt C-virus (hepatisk C-antistoff [anti-HCV] positiv, bortsett fra hvis HCV-RNA er negativ.
15. Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter med positiv testing for HIV ved screeningbesøk eller de under kortikoidmedisiner eller immundempende legemidler (f. metotreksat).
16. Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, eller hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, har tillatelse til å melde seg på. For eventuelle tilfeller av usikkerhet anbefales det at den koordinerende etterforskeren konsulteres før informert samtykke signeres.
17. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før administrasjon av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
18. Tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA-4-antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunkt veier.
19. Ikke-avklarte (> grad 1 (NCI CTCAE versjon 5) toksisiteter tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling annet enn hørselstap, alopecia og tretthet
20. > Grad 1 perifer nevropati i henhold til CTCAE versjon 5.
21. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor studiemedisiner eller en hvilken som helst bestanddel av produktene
22. Pasienten deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesutstyr innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.23. Pasient som har blitt fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.24. Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan danne seg en rasjonell intensjon i lys av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].