Chemio-radio-immunoterapia con trattamento con nivolumab e ipilimumab in pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato (CERAD-IMMUNE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso scritto completamente informato.
2. Donne di età ≥ 18 anni
3. Cellule squamose confermate istologicamente, carcinoma adeno-adenosquamoso della cervice uterina. La stadiazione chirurgica prima del trattamento è facoltativa.
4. Stadio FIGO ≥ IIB e/o metastasi linfonodali pelviche confermate istologicamente.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

6. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, inclusi i seguenti:

   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL, conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 /µL, piastrine ≥100.000 /µL;
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite normale superiore; (ad eccezione dei soggetti con Sindrome di Gilbert che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL);
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 3 x limite normale superiore;
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,25;
   • Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore normale OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (secondo Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl)
7. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione. Le donne non devono allattare.
8. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le visite ospedaliere per il trattamento e le visite di follow-up programmate e gli esami.
9. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per il periodo di trattamento e per i 5 mesi successivi.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia sistemica nel setting di prima linea.
2. Pazienti con tumori neuroendocrini (a piccole cellule oa grandi cellule) o con istologia neuroendocrina mista.
3. Pazienti con metastasi linfonodali para-aortiche istologicamente confermate.
4. Pregresso trapianto d'organo o trapianto allogenico di midollo osseo.
5. Terapie locali in corso o completate <4 settimane prima della scansione basale.
6. Eventi trombotici o embolici come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione della trombosi di una vena porta segmentale.
7. Precedente, chemioterapia antitumorale sistemica, radioterapia somministrata <4 settimane prima dell'ingresso nello studio, endocrino o immunoterapia o uso di altri agenti sperimentali.
8. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio dello studio. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti della chirurgia maggiore.
9. Tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 5 anni prima dell'inclusione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. tasso di OS a 5 anni atteso >90%) trattati con esito curativo atteso (come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)
10. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio o comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere il farmaco oggetto dello studio.
11. Disturbi psichiatrici o stato mentale alterato che precludono la comprensione del processo di consenso informato e/o il rispetto del protocollo di studio.
12. - Soggetti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale o in corso. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. I pazienti con stato metastatico del SNC sconosciuto e qualsiasi segno clinico indicativo di metastasi del SNC sono eleggibili se le metastasi del SNC sono escluse mediante scansioni TC e/o MRI.
13. Donne incinte o che allattano.
14. Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B (ad es. antigene di superficie [antigene HBV sAg, Australia] positivo) o virus dell'epatite C (anticorpo C epatico [anti-HCV] positivo, tranne se HCV-RNA negativo.
15. Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti con test HIV positivo alla visita di screening o quelli in trattamento con corticoidi o farmaci immunosoppressori (ad es. metotressato).
16. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale o disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico. Per qualsiasi caso di incertezza, si raccomanda di consultare lo sperimentatore coordinatore prima di firmare il consenso informato.
17. - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
18. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione o checkpoint delle cellule T percorsi.
19. Tossicità non risolte (> Grado 1 (NCI CTCAE versione 5) attribuite a precedente terapia antitumorale diverse da perdita dell'udito, alopecia e affaticamento
20. > Neuropatia periferica di grado 1 secondo CTCAE versione 5.
21. Storia di allergia o ipersensibilità ai farmaci in studio o a qualsiasi componente dei prodotti
22. Il paziente sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.23. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG.24. I pazienti che non sono in grado di dare il consenso perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].