Chimio-radio-immunothérapie avec traitement au nivolumab et à l'ipilimumab chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé (CERAD-IMMUNE)

Critère d'intégration:

1. Consentement écrit en toute connaissance de cause.
2. Femmes ≥ 18 ans
3. Cellule squameuse histologiquement confirmée, carcinome adéno-adénosquameux du col de l'utérus. La stadification chirurgicale avant le traitement est facultative.
4. Stade FIGO ≥ IIB et/ou métastases ganglionnaires pelviennes confirmées histologiquement.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

6. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, hépatique et rénale, y compris les éléments suivants :

   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/µL, plaquettes ≥ 100 000/µL ;
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite normale supérieure ; (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) ;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 3 x limite supérieure normale ;
   • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,25 ;
   • Créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure normale OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (selon Cockcroft-Gault) ≥ 40 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle (GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl)
7. Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début de l'essai. Les femmes ne doivent pas allaiter.
8. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites à l'hôpital pour le traitement et les visites et examens de suivi programmés.
9. WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception pendant la durée du traitement et 5 mois après.

Critère d'exclusion:

1. Traitement systémique antérieur en première intention.
2. Patients atteints de tumeurs neuroendocrines (à petites cellules ou à grandes cellules) ou d'histologie neuroendocrinienne mixte.
3. Patients présentant des métastases ganglionnaires para-aortiques confirmées histologiquement.
4. Allogreffe d'organe antérieure ou greffe allogénique de moelle osseuse.
5. Thérapies locales en cours ou terminées <4 semaines avant l'examen initial.
6. Événements thrombotiques ou emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de la thrombose d'une veine porte segmentaire.
7. Chimiothérapie anticancéreuse systémique antérieure, radiothérapie administrée <4 semaines avant l'entrée à l'étude, endocrinothérapie ou immunothérapie ou utilisation d'autres agents expérimentaux.
8. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début de l'étude. Les patients doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure.
9. Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant l'inclusion, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG attendu à 5 ans > 90 %) traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome traité de manière adéquate in situ du col de l'utérus, cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative)
10. Tout trouble médical grave ou incontrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude, à l'administration du médicament à l'étude ou qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir le médicament à l'étude.
11. Troubles psychiatriques ou état mental altéré empêchant la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou le respect du protocole d'étude.
12. Sujets ayant des antécédents ou des métastases actuelles du SNC. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Les patients dont le statut métastatique du SNC est inconnu et tout signe clinique indiquant des métastases du SNC sont éligibles si les métastases du SNC sont exclues à l'aide de tomodensitogrammes et/ou d'IRM.
13. Femmes enceintes ou allaitantes.
14. Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B (par ex. antigène de surface [HBV sAg, Australia antigen] positif) ou virus de l'hépatite C (anticorps hépatique C [anti-HCV] positif, sauf si ARN-HCV négatif.
15. Patients immunodéprimés, par ex. les patients dont le test de dépistage du VIH est positif lors de la visite de dépistage ou ceux qui prennent des corticoïdes ou des médicaments immunosuppresseurs (par ex. méthotrexate).
16. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal ou de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à s'inscrire. Pour tout cas d'incertitude, il est recommandé de consulter l'investigateur coordinateur avant de signer le consentement éclairé.
17. - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
18. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou le point de contrôle des lymphocytes T voies.
19. Toxicités non résolues (> Grade 1 (NCI CTCAE version 5) attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autre que la perte auditive, l'alopécie et la fatigue
20. > Neuropathie périphérique de grade 1 selon CTCAE version 5.
21. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux médicaments à l'étude ou à tout constituant des produits
22. Le patient participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.24.Patients incapables de donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas former une intention rationnelle à la lumière des faits [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].