Účinnost tripletové kombinace s pembrolizumabem, neratinibem a paklitaxelem jako léčba druhé linie u recidivujícího/pokročilého karcinomu žaludku s rodinou receptorů somatického epidermálního růstového faktoru (EGFR, HER2, HER3, HER4) nebo amplifikací/nadměrnou expresí HER2

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytl písemný informovaný souhlas se zkouškou.
2. Je muž nebo žena v den podpisu informovaného souhlasu starší 19 let.
3. Má histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu pokročilého nebo metastazujícího adenokarcinomu žaludku (systémová metastáza nebo lokálně pokročilý neresekabilní karcinom žaludku). Subjekt musel předtím dostat chemoterapii 1. linie s použitím režimu na bázi fluoropyrimidinu nebo platiny a vykazoval progresi.
4. Má nádory se známými aktivačními mutacemi EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 nebo amplifikací HER2 pomocí NGS nebo nadměrnou expresí HER2 pomocí IHC nebo SISH/FISH
5. Má předpokládanou životnost minimálně 3 měsíce.
6. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. Mít měřitelnou nebo hodnotitelnou nemoc určenou podle RECIST 1.1.
8. Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky.

9. Mít adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v následující tabulce:

   • bílé krvinky ≥3000/mm3 a neutrofily ≥1000/mm3
   • krevní destičky ≥100 000/ul
   • hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l
   • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3,0 × horní hranice normálu (ULN) místa studie (nebo ≤ 5,0 × ULN u pacientů s jaterními metastázami)
   • celkový bilirubin ≤2,0 × ULN
   • kreatinin ≤1,5 ​​× ULN nebo clearance kreatininu >60 ml/min (buď naměřená hodnota, nebo odhadovaná hodnota pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice)
10. Selhal v léčbě trastuzumabem u HER2-pozitivních pacientek během léčby 1. linie nebo trastuzumabem dosud neléčených HER2-negativních pacientek měřeno pomocí IHC nebo SISH/FISH.
11. Má ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřeno vícenásobným hradlovým akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
12. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 3 tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

13. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3; NEBO
    2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studované léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.

Kritéria vyloučení:

1. Absolvoval(a) druhou nebo více protinádorové léčby (bez adjuvantní chemoterapie).
2. Mít mnohočetná rakovina (s výjimkou kompletně resekovaného bazaliomu, karcinomu štítné žlázy, spinocelulárního karcinomu I. stadia, karcinomu in situ, intramukózního karcinomu a povrchového karcinomu močového měchýře a jakýchkoli jiných karcinomů, které se neopakovaly po dobu alespoň 5 let).
3. Máte v anamnéze přecitlivělost na anti-HER2, imuno-onkologické léky.
4. Mít mozkové nebo leptomeningeální metastázy. Pacienti mohou být do studie zařazeni, pokud jsou asymptomatičtí a nevyžadují žádnou léčbu.
5. Mít nádor s aktivační ko-mutací KRAS.

6. Máte v anamnéze nekontrolovatelné nebo významné kardiovaskulární onemocnění splňující některý z následujících bodů:

   • infarktu myokardu během 180 dnů před zařazením do studie
   • nekontrolovatelná angina pectoris do 180 dnů před zařazením do studie
   • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
   • nekontrolovatelná hypertenze navzdory vhodné léčbě (např. systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg trvající 24 hodin nebo déle) arytmie vyžadující léčbu.
7. Mají aktivní, nevyléčenou systémovou infekci vyžadující léčbu.
8. Jsou kontraindikovány pro pembrolizumab, neratinib nebo paklitaxel nebo mají těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na některý z těchto léků a/nebo jejich pomocných látek.
9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
10. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
11. Podstoupili chirurgický zákrok (jakýkoli chirurgický zákrok zahrnující celkovou anestezii) během 28 dnů před studijní léčbou.
12. Podstoupili radioterapii rakoviny žaludku během 14 dnů před studijní léčbou.
13. Absolvovali systémovou chemoterapii během 14 dnů před studijní léčbou.
14. Absolvoval(a) biologickou léčbu ≤ 2 týdny nebo 5 poločasů (t1/2) použité látky, podle toho, která doba je kratší, před zahájením léčby.
15. Mít pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience-1 (HIV-1).
16. Mít antigen povrchového proteinu hepatitidy B (HBs) a titr HBV > 2000 IU/ml (10 000 kopií/ml) nebo pozitivní výsledek na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV).
17. Jste těhotná nebo kojíte, případně těhotná.
18. Mít v době zařazení do studie jakoukoli nevyřešenou toxicitu ≥2. stupně (podle CTCAE v5.0) z předchozí protinádorové léčby, jako je neuropatie, kromě alopecie.
19. Nejsou schopni poskytnout souhlas ze specifických důvodů, jako je současná demence nebo nejsou ochotni z jakéhokoli důvodu udělit souhlas nebo splnit postupy/požadavky tohoto protokolu.
20. Jsou jinak nevhodné pro tuto studii podle názoru zkoušejícího nebo vedlejšího zkoušejícího.
21. Prokazuje QTc interval > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy, nebo má známou anamnézu vrozeného prodloužení QT nebo Torsade de pointes (TdP).
22. Mají významnou chronickou gastrointestinální poruchu s průjmem jako hlavním příznakem (např. Crohnova choroba, malabsorpce nebo průjem ≥2. stupně [podle CTCAE v5.0] jakékoli etiologie na začátku studie).