Skuteczność połączenia trypletu z pembrolizumabem, neratynibem i paklitakselem jako leczenia drugiego rzutu w nawracającym/zaawansowanym raku żołądka z mutacjami z rodziny receptorów somatycznego ludzkiego naskórka naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, HER2, HER3, HER4) lub amplifikacją/nadekspresją HER2

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraził pisemną świadomą zgodę na badanie.
2. Jest mężczyzną lub kobietą w wieku co najmniej 19 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Ma histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka (przerzuty układowe lub miejscowo zaawansowany nieoperacyjny rak żołądka). Pacjent musiał wcześniej otrzymać chemioterapię pierwszego rzutu przy użyciu schematu opartego na fluoropirymidynie lub platynie i wykazywać progresję.
4. Ma nowotwory ze znaną mutacją aktywującą EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 lub amplifikacją HER2 przez NGS lub nadekspresją HER2 przez IHC lub SISH/FISH
5. Żyje co najmniej 3 miesiące.
6. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. Mają mierzalną lub możliwą do oceny chorobę określoną przez RECIST 1.1.
8. Potrafi połykać i zatrzymywać podane doustnie leki.

9. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli:

   • krwinki białe ≥3000/mm3 i neutrofile ≥1000/mm3
   • płytki krwi ≥100 000/µL
   • hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l
   • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤3,0 × górna granica normy (GGN) miejsca badania (lub ≤5,0 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
   • bilirubina całkowita ≤2,0 × GGN
   • kreatynina ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny >60 ml/min (wartość zmierzona lub oszacowana przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta)
10. Nie powiodło się leczenie trastuzumabem pacjentów HER2-dodatnich podczas leczenia pierwszego rzutu lub nieleczonych wcześniej trastuzumabem pacjentów HER2-ujemnych, mierzone za pomocą IHC lub SISH/FISH.
11. Ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥50% mierzoną za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
12. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

13. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3; LUB
    2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymali drugą lub więcej linii leczenia przeciwnowotworowego (z wyłączeniem chemioterapii adjuwantowej).
2. Mieć wiele nowotworów (z wyjątkiem całkowicie usuniętego raka podstawnokomórkowego, raka tarczycy, raka płaskonabłonkowego w stadium I, raka in situ, raka śródśluzówkowego i powierzchownego raka pęcherza moczowego oraz wszelkich innych nowotworów, które nie nawracały przez co najmniej 5 lat).
3. Mają historię nadwrażliwości na leki anty-HER2, leki immunoonkologiczne.
4. Mają przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci mogą zostać włączeni do badania, jeśli nie mają objawów i nie wymagają leczenia.
5. Masz guza z aktywującą mutacją KRAS.

6. Mieć historię niekontrolowanej lub znaczącej choroby sercowo-naczyniowej spełniającej którekolwiek z poniższych kryteriów:

   • zawał mięśnia sercowego w ciągu 180 dni przed włączeniem do badania
   • niekontrolowanej dławicy piersiowej w ciągu 180 dni przed włączeniem do badania
   • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
   • niekontrolowane nadciśnienie pomimo odpowiedniego leczenia (np. skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg utrzymujące się przez 24 godziny lub dłużej) arytmia wymagająca leczenia.
7. Mają aktywną, nierozwiązaną infekcję ogólnoustrojową wymagającą leczenia.
8. Są przeciwwskazane do pembrolizumabu, neratynibu lub paklitakselu lub mają ciężką nadwrażliwość (≥ stopnia 3) na którykolwiek z tych leków i (lub) ich substancje pomocnicze.
9. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
10. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
11. Przeszli operację (jakąkolwiek operację wymagającą znieczulenia ogólnego) w ciągu 28 dni przed badanym leczeniem.
12. Otrzymali radioterapię z powodu raka żołądka w ciągu 14 dni przed leczeniem w ramach badania.
13. Otrzymali systemową chemioterapię w ciągu 14 dni przed badanym leczeniem.
14. Otrzymali terapię biologiczną ≤2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (t1/2) zastosowanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia.
15. Mieć pozytywny wynik testu na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności-1 (HIV-1).
16. Mieć dodatni wynik na obecność antygenu białka powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs) i miana HBV >2000 IU/ml (10 000 kopii/ml) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV).
17. Jesteś w ciąży lub karmisz piersią lub prawdopodobnie jesteś w ciąży.
18. Mieć jakąkolwiek nierozwiązaną toksyczność stopnia ≥ 2 (zgodnie z CTCAE v5.0) z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej w momencie włączenia, taką jak neuropatia, z wyjątkiem łysienia.
19. Nie są w stanie wyrazić zgody z określonych powodów, takich jak współistniejąca demencja lub z jakiegokolwiek powodu nie chcą wyrazić zgody lub zastosować się do procedur/wymagań niniejszego protokołu.
20. w opinii badacza lub badacza pomocniczego są z innych powodów nieodpowiednie do tego badania.
21. Wykazuje odstęp QTc > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet lub wrodzone wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes (TdP) w wywiadzie.
22. Mają istotne przewlekłe zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, złe wchłanianie lub biegunka ≥ stopnia 2 [według CTCAE v5.0] o dowolnej etiologii na początku badania).