Эффективность комбинации триплетов с пембролизумабом, нератинибом и паклитакселом в качестве терапии второй линии при рецидивирующем/распространенном раке желудка с мутациями семейства соматических рецепторов человеческого эпидермального фактора роста (EGFR, HER2, HER3, HER4) или амплификации/гиперэкспрессии HER2

Критерии включения:

1. Дал письменное информированное согласие на исследование.
2. Возраст мужчины или женщины не моложе 19 лет на день подписания информированного согласия.
3. Имеет гистологически или цитологически подтвержденный диагноз распространенной или метастатической аденокарциномы желудка (системные метастазы или местно-распространенный нерезектабельный рак желудка). Субъект должен ранее пройти химиотерапию 1-й линии с использованием схемы на основе фторпиримидина или платины и иметь прогрессирование.
4. Имеет опухоли с известными активирующими мутациями EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 или амплификацию HER2 с помощью NGS или сверхэкспрессию HER2 с помощью IHC или SISH/FISH
5. Имеет продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
6. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
7. Иметь поддающееся измерению или оценке заболевание, определенное по RECIST 1.1.
8. Способен проглотить и удержать лекарство, принятое перорально.

9. Иметь адекватную функцию органа, как определено в следующей таблице:

   • лейкоциты ≥3000/мм3 и нейтрофилы ≥1000/мм3
   • тромбоциты ≥100 000/мкл
   • гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л
   • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤3,0 × верхняя граница нормы (ВГН) места исследования (или ≤5,0 × ВГН у пациентов с метастазами в печень)
   • общий билирубин ≤2,0 × ВГН
   • креатинин ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс креатинина >60 мл/мин (либо измеренное значение, либо расчетное значение с использованием уравнения Кокрофта-Голта)
10. Неэффективно лечение трастузумабом HER2-положительных пациентов во время лечения 1-й линии или лечение трастузумабом у HER2-отрицательных пациентов по данным IHC или SISH/FISH.
11. Имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, измеренную с помощью сканирования с множественными стробами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
12. Участник мужского пола должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

13. Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3; ИЛИ
    2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 3, в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Получили вторую или более линию противоопухолевого лечения (не включая адъювантную химиотерапию).
2. Имеют множественные виды рака (за исключением полностью удаленной базально-клеточной карциномы, рака щитовидной железы, плоскоклеточной карциномы I стадии, карциномы in situ, внутрислизистой карциномы и поверхностного рака мочевого пузыря, а также любых других видов рака, которые не рецидивировали в течение как минимум 5 лет).
3. Наличие в анамнезе гиперчувствительности к анти-HER2, иммуноонкологическим препаратам.
4. Имеются метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Пациенты могут быть включены в исследование, если они бессимптомны и не нуждаются в лечении.
5. Имеют опухоль с активирующей коммутацией KRAS.

6. Иметь в анамнезе неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, отвечающее любому из следующего:

   • инфаркт миокарда в течение 180 дней до включения в исследование
   • неконтролируемая стенокардия в течение 180 дней до включения в исследование
   • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
   • неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на соответствующее лечение (например, систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст. в течение 24 часов или более); аритмия, требующая лечения.
7. Наличие активной неразрешившейся системной инфекции, требующей лечения.
8. Им противопоказаны пембролизумаб, нератиниб или паклитаксел, или они имеют тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к любому из этих препаратов и/или их вспомогательным веществам.
9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
10. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
11. Вы перенесли операцию (любую операцию, связанную с общей анестезией) в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
12. Получили лучевую терапию по поводу рака желудка в течение 14 дней до начала лечения.
13. Получили системную химиотерапию в течение 14 дней до начала лечения.
14. Получали биологическую терапию ≤2 недель или 5 периодов полувыведения (t1/2) используемого агента, в зависимости от того, что короче, до начала лечения.
15. Иметь положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1).
16. Наличие антигена поверхностного белка гепатита В (HBs) и титра ВГВ >2000 МЕ/мл (10 000 копий/мл) или положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС).
17. Беременны или кормите грудью, или, возможно, беременны.
18. Иметь любую нерешенную токсичность ≥степени 2 (согласно CTCAE v5.0) от предыдущей противораковой терапии на момент регистрации, такую ​​как невропатия, за исключением алопеции.
19. Неспособны дать согласие по определенным причинам, таким как сопутствующая деменция или нежелание по какой-либо причине дать согласие или соблюдать процедуры/требования настоящего протокола.
20. По мнению исследователя или помощника исследователя, они не подходят для данного исследования.
21. Демонстрирует интервал QTc> 450 мс для мужчин или> 470 мс для женщин, или имеет в анамнезе врожденное удлинение интервала QT или пируэтную желудочковую тахикардию (TdP).
22. Наличие значительного хронического желудочно-кишечного расстройства с диареей в качестве основного симптома (например, болезнь Крона, мальабсорбция или диарея ≥2 степени [согласно CTCAE v5.0] любой этиологии на исходном уровне).