A pembrolizumabbal, neratinibbel és paklitaxellel történő hármas kombináció hatékonysága második vonalbeli kezelésként visszatérő/előrehaladott gyomorrák esetén szomatikus humán epidermális növekedési faktor-receptor családban (EGFR, HER2, HER3, HER4) mutációkkal vagy HER2-amplifikációval/Overexpresszióval

Bevételi kritériumok:

1. A tárgyaláshoz írásos beleegyezést adott.
2. Férfi vagy nő a beleegyezés aláírásának napján legalább 19 éves.
3. Előrehaladott vagy áttétes gyomor adenokarcinóma (szisztémás metasztázis vagy lokálisan előrehaladott, nem reszekálható gyomorrák) szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa van. Az alanynak korábban első vonalbeli kemoterápiában kell részesülnie fluor-pirimidin vagy platina alapú kezelésben, és progressziót mutatott.
4. Olyan daganatai vannak, amelyekben ismert aktiváló EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 mutáció vagy NGS általi HER2 amplifikáció, vagy HER2 IHC vagy SISH/FISH általi túlzott expressziója
5. Várható élettartama legalább 3 hónap.
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
7. A RECIST 1.1 által meghatározott mérhető vagy értékelhető betegsége van.
8. Képes lenyelni és megtartani a szájon át beadott gyógyszert.

9. Az alábbi táblázatban meghatározott megfelelő szervműködéssel rendelkezik:

   • fehérvérsejtek ≥3000/mm3 és neutrofilek ≥1000/mm3
   • vérlemezkék ≥100 000/µL
   • hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/l
   • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤3,0 × a normál normál felső határa (ULN) a vizsgálati helyen (vagy ≤5,0 × ULN májmetasztázisos betegeknél)
   • összbilirubin ≤2,0 × ULN
   • kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance > 60 ml/perc (akár mért érték, akár becsült érték a Cockcroft-Gault egyenlet alapján)
10. Sikertelen volt a trastuzumab-kezelés HER2-pozitív betegeknél az első vonalbeli kezelés során, illetve a trastuzumab-naiv HER2-negatív betegeknél IHC vagy SISH/FISH mérése alapján.
11. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% többszörös kapuzású felvételi szkenneléssel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) mérve.
12. A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie a jelen protokoll 3. függelékében részletezett fogamzásgátlás használatába a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.

13. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes (lásd 3. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 3. függelékben meghatározottak szerint; VAGY
    2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy a 3. függelékben található fogamzásgátló útmutatást követi a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.

Kizárási kritériumok:

1. Második vonalbeli vagy több rákellenes kezelésben részesült (kivéve az adjuváns kemoterápiát).
2. Több rákos megbetegedése van (kivéve a teljesen kimetszett bazálissejtes karcinómát, a pajzsmirigyrákot, az I. stádiumú laphámrákot, az in situ carcinomát, az intramucosális karcinómát és a felületes hólyagrákot, valamint minden olyan daganatot, amely legalább 5 éve nem kiújult).
3. Ha kórtörténetében túlérzékeny volt az anti-HER2, immunonkológiai gyógyszerekkel szemben.
4. Agyi vagy leptomeningeális áttétek vannak. A betegek bevonhatók a vizsgálatba, ha tünetmentesek és nem igényelnek kezelést.
5. Aktiváló KRAS-komutációval rendelkező daganata van.

6. A kórelőzményében ellenőrizhetetlen vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség szerepel, amely megfelel az alábbiak bármelyikének:

   • szívinfarktus a vizsgálatba való felvétel előtt 180 napon belül
   • kontrollálhatatlan angina pectoris a vizsgálatba való felvétel előtt 180 napon belül
   • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség
   • kontrollálhatatlan magas vérnyomás a megfelelő kezelés ellenére (pl. szisztolés vérnyomás ≥150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm, amely 24 órán át vagy tovább tart), kezelést igénylő aritmia.
7. Aktív, megoldatlan szisztémás fertőzése van, amely kezelést igényel.
8. Ellenjavallt pembrolizumab, neratinib vagy paklitaxel, vagy súlyos túlérzékenység (≥3. fokozat) van ezen gyógyszerek bármelyikével és/vagy segédanyagaival szemben.
9. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
10. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
11. Műtéten esett át (bármilyen általános érzéstelenítéssel járó műtéten) a vizsgálati kezelés előtt 28 napon belül.
12. A vizsgálati kezelés előtt 14 napon belül gyomorrák sugárkezelésben részesült.
13. A vizsgálati kezelés előtt 14 napon belül szisztémás kemoterápiában részesültek.
14. A kezelés megkezdése előtt ≤2 hétig vagy az alkalmazott szer 5 felezési idejéig (t1/2) részesült biológiai terápiában, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
15. Pozitív teszteredménye legyen a humán immunhiány vírus-1 (HIV-1) antitestre.
16. Hepatitis B felszíni fehérje (HBs) antigénje és HBV titere >2000 NE/ml (10 000 másolat/ml), vagy hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív eredménye.
17. Terhes vagy szoptat, esetleg terhes.
18. Bármilyen megoldatlan ≥2. fokozatú toxicitás (a CTCAE v5.0 szerint) a korábbi rákellenes kezelésből ered a felvétel időpontjában, például neuropátia, kivéve az alopeciát.
19. Nem képesek beleegyezést adni meghatározott okok miatt, mint például egyidejű demencia, vagy bármilyen okból nem hajlandóak beleegyezést adni, vagy megfelelni a jelen protokoll eljárásainak/követelményeinek.
20. A vizsgáló vagy alvizsgáló véleménye szerint egyébként nem megfelelőek ehhez a vizsgálathoz.
21. Férfiaknál >450 ms, nőknél >470 ms QTc intervallumot mutat, vagy veleszületett QT-megnyúlás vagy Torsade de pointes (TdP) ismert.
22. Jelentős krónikus gyomor-bélrendszeri betegsége van, amelynek fő tünete a hasmenés (pl. Crohn-betegség, felszívódási zavar vagy ≥2. fokozatú hasmenés [a CTCAE v5.0 szerint], bármilyen etiológiájú a kiinduláskor).