Efficacité de l'association de triplets avec le pembrolizumab, le nératinib et le paclitaxel comme traitement de deuxième ligne dans le cancer gastrique récurrent/avancé présentant des mutations somatiques de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain (EGFR, HER2, HER3, HER4) ou une amplification/surexpression de HER2

Critère d'intégration:

1. A fourni un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Est un homme ou une femme âgé d'au moins 19 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. A un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome gastrique avancé ou métastatique (métastase systémique ou cancer gastrique non résécable localement avancé). Un sujet doit avoir déjà reçu une chimiothérapie de 1ère ligne utilisant un régime à base de fluoropyrimidine ou de platine et avoir montré une progression.
4. A des tumeurs avec des mutations activatrices connues d'EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 ou une amplification de HER2 par NGS, ou une surexpression de HER2 par IHC ou SISH/FISH
5. A une espérance de vie d'au moins 3 mois.
6. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
7. Avoir une maladie mesurable ou évaluable déterminée par RECIST 1.1.
8. Est capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale.

9. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant :

   • globules blancs ≥3000/mm3 et neutrophiles ≥1000/mm3
   • plaquettes ≥100 000/µL
   • hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
   • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN) du site d'étude (ou ≤ 5,0 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
   • bilirubine totale ≤2,0 × LSN
   • créatinine ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine > 60 ml/min (valeur mesurée ou valeur estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault)
10. A échoué au traitement par trastuzumab pour les patientes HER2-positives pendant le traitement de 1ère ligne ou naïf de trastuzumab pour les patientes HER2-négatives mesuré par IHC ou SISH/FISH.
11. A une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % mesurée par balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).
12. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

13. Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 ; OU
    2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Avoir reçu au moins un traitement anticancéreux de deuxième intention (hors chimiothérapie adjuvante).
2. Avoir plusieurs cancers (à l'exception du carcinome basocellulaire complètement réséqué, du cancer de la thyroïde, du carcinome épidermoïde de stade I, du carcinome in situ, du carcinome intramuqueux et du cancer superficiel de la vessie, et de tout autre cancer qui n'a pas récidivé depuis au moins 5 ans).
3. Avoir des antécédents d'hypersensibilité aux médicaments anti-HER2, immuno-oncologiques.
4. Avoir des métastases cérébrales ou leptoméningées. Les patients peuvent être recrutés pour l'étude s'ils sont asymptomatiques et ne nécessitent aucun traitement.
5. Avoir une tumeur avec une co-mutation activatrice de KRAS.

6. Avoir des antécédents de maladie cardiovasculaire incontrôlable ou importante répondant à l'un des critères suivants :

   • infarctus du myocarde dans les 180 jours précédant l'inscription à l'étude
   • angine de poitrine incontrôlable dans les 180 jours précédant l'inscription à l'étude
   • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
   • hypertension incontrôlable malgré un traitement approprié (p. ex. tension artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou tension artérielle diastolique ≥ 90 mmHg durant 24 heures ou plus) arythmie nécessitant un traitement.
7. Avoir une infection systémique active et non résolue nécessitant un traitement.
8. Sont contre-indiqués pour le pembrolizumab, le nératinib ou le paclitaxel, ou présentent une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) à l'un de ces médicaments et/ou à leurs excipients.
9. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
10. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
11. Avoir subi une intervention chirurgicale (toute intervention chirurgicale impliquant une anesthésie générale) dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude.
12. Avoir reçu une radiothérapie pour un cancer gastrique dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude.
13. Avoir reçu une chimiothérapie systémique dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude.
14. Avoir reçu un traitement biologique ≤ 2 semaines ou 5 demi-vies (t1/2) de l'agent utilisé, selon la plus courte, avant le début du traitement.
15. Avoir un résultat de test positif pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1).
16. Avoir un antigène de la protéine de surface de l'hépatite B (HBs) et un titre de VHB> 2000 UI / ml (10 000 copies / ml), ou un résultat positif pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC).
17. êtes enceinte ou allaitez, ou possiblement enceinte.
18. Avoir une toxicité non résolue ≥Grade 2 (selon CTCAE v5.0) d'un traitement anticancéreux antérieur au moment de l'inscription, comme une neuropathie, à l'exception de l'alopécie.
19. Sont incapables de donner leur consentement pour des raisons spécifiques, telles que la démence concomitante ou refusent pour une raison quelconque de donner leur consentement ou de se conformer aux procédures/exigences de ce protocole.
20. Sont par ailleurs inappropriés pour cette étude de l'avis de l'investigateur ou du sous-investigateur.
21. Présente un intervalle QTc> 450 ms pour les hommes ou> 470 ms pour les femmes, ou a des antécédents connus d'allongement congénital de l'intervalle QT ou de torsade de pointes (TdP).
22. Avoir un trouble gastro-intestinal chronique important avec la diarrhée comme symptôme majeur (par exemple, la maladie de Crohn, la malabsorption ou une diarrhée de grade ≥ 2 [selon CTCAE v5.0] de toute étiologie au départ).