Wirksamkeit der Triplett-Kombination mit Pembrolizumab, Neratinib und Paclitaxel als Zweitlinienbehandlung bei rezidivierendem/fortgeschrittenem Magenkrebs mit Mutationen der somatischen humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptorfamilie (EGFR, HER2, HER3, HER4) oder HER2-Amplifikation/Überexpression

Einschlusskriterien:

1. Hat eine schriftliche Einverständniserklärung für den Prozess abgegeben.
2. Ist ein Mann oder eine Frau am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 19 Jahre alt?
3. Hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten Magenadenokarzinoms (systemische Metastasierung oder lokal fortgeschrittener inoperabler Magenkrebs). Ein Proband muss zuvor eine Erstlinien-Chemotherapie mit einem Fluoropyrimidin- oder Platin-basierten Schema erhalten haben und eine Progression gezeigt haben.
4. Hat Tumoren mit bekannten aktivierenden EGFR-, ERBB2-, ERBB3-, ERBB4-Mutationen oder HER2-Amplifikation durch NGS oder HER2-Überexpression durch IHC oder SISH/FISH
5. Hat eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
6. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
7. Lassen Sie die messbare oder auswertbare Krankheit anhand von RECIST 1.1 bestimmen.
8. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.

9. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie in der folgenden Tabelle definiert:

   • weiße Blutkörperchen ≥3000/mm3 und Neutrophile ≥1000/mm3
   • Blutplättchen ≥100.000/µL
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l
   • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤3,0 × obere Normgrenze (ULN) des Studienzentrums (oder ≤5,0 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
   • Gesamtbilirubin ≤2,0 × ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (entweder gemessener Wert oder geschätzter Wert unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung)
10. Hat bei der Trastuzumab-Behandlung bei HER2-positiven Patientinnen während der Erstlinientherapie oder bei Trastuzumab-naiver Patientin bei HER2-negativen Patientinnen, gemessen mittels IHC oder SISH/FISH, versagt.
11. Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 %, gemessen durch Multiple-Gated-Acquisition-Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).
12. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und in diesem Zeitraum keine Samenzellen zu spenden.

13. Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 3; ODER
    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Sie haben eine Zweitlinien- oder mehr Krebsbehandlung erhalten (ohne adjuvante Chemotherapie).
2. Sie haben mehrere Krebsarten (mit Ausnahme von vollständig reseziertem Basalzellkarzinom, Schilddrüsenkrebs, Plattenepithelkarzinom im Stadium I, Carcinoma in situ, intramukosalem Karzinom und oberflächlichem Blasenkrebs sowie allen anderen Krebsarten, die seit mindestens 5 Jahren nicht mehr aufgetreten sind).
3. Sie haben in der Vergangenheit eine Überempfindlichkeit gegen HER2-immunonkologische Medikamente.
4. Sie haben Hirn- oder leptomeningeale Metastasen. Patienten können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie asymptomatisch sind und keine Behandlung benötigen.
5. Sie haben einen Tumor mit einer aktivierenden KRAS-Komutation.

6. In der Vergangenheit unkontrollierbare oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgetreten sind, bei denen einer der folgenden Punkte zutrifft:

   • Myokardinfarkt innerhalb von 180 Tagen vor Studieneinschluss
   • unkontrollierbare Angina pectoris innerhalb von 180 Tagen vor Studieneinschreibung
   • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
   • unkontrollierbarer Bluthochdruck trotz angemessener Behandlung (z. B. systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg über 24 Stunden oder länger), behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen.
7. Sie haben eine aktive, ungelöste systemische Infektion, die einer Behandlung bedarf.
8. Sie sind für Pembrolizumab, Neratinib oder Paclitaxel kontraindiziert oder haben eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen eines dieser Arzneimittel und/oder deren Hilfsstoffe.
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
10. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
11. sich innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung einer Operation (jeder Operation mit Vollnarkose) unterzogen haben.
12. Sie haben innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung eine Strahlentherapie gegen Magenkrebs erhalten.
13. Sie haben innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie erhalten.
14. Sie haben vor Beginn der Behandlung ≤2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (t1/2) des verwendeten Wirkstoffs, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, eine biologische Therapie erhalten.
15. Sie haben ein positives Testergebnis auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus 1 (HIV-1).
16. Sie haben ein Hepatitis-B-Oberflächenprotein (HBs)-Antigen und einen HBV-Titer > 2000 IE/ml (10.000 Kopien/ml) oder ein positives Ergebnis für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper.
17. Sie sind schwanger, stillen oder sind möglicherweise schwanger.
18. Zum Zeitpunkt der Einschreibung eine ungelöste Toxizität ≥ Grad 2 (gemäß CTCAE v5.0) aus einer früheren Krebstherapie aufweisen, wie z. B. Neuropathie, mit Ausnahme von Alopezie.
19. aus bestimmten Gründen nicht in der Lage sind, eine Einwilligung zu erteilen, wie z. B. gleichzeitiger Demenz, oder aus irgendeinem Grund nicht bereit sind, eine Einwilligung zu erteilen oder die Verfahren/Anforderungen dieses Protokolls einzuhalten.
20. Sind nach Ansicht des Prüfers oder Unterprüfers ansonsten für diese Studie ungeeignet.
21. Weist ein QTc-Intervall von >450 ms bei Männern oder >470 ms bei Frauen auf oder es ist eine angeborene QT-Verlängerung oder Torsade de pointes (TdP) bekannt.
22. Sie leiden an einer schweren chronischen Magen-Darm-Störung mit Durchfall als Hauptsymptom (z. B. Morbus Crohn, Malabsorption oder Durchfall ≥ Grad 2 [gemäß CTCAE v5.0] jeglicher Ätiologie zu Studienbeginn).