Eficacia de la combinación triple con pembrolizumab, neratinib y paclitaxel como tratamiento de segunda línea en el cáncer gástrico recidivante/avanzado con mutaciones somáticas de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, HER2, HER3, HER4) o amplificación/sobreexpresión de HER2

Criterios de inclusión:

1. Ha dado su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Es hombre o mujer de al menos 19 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. Tiene un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico (metástasis sistémica o cáncer gástrico irresecable localmente avanzado). Un sujeto debe haber recibido previamente quimioterapia de primera línea con un régimen basado en fluoropirimidina o platino y mostrar progresión.
4. Tiene tumores con mutaciones activadoras conocidas de EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 o amplificación de HER2 por NGS, o sobreexpresión de HER2 por IHC o SISH/FISH
5. Tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.
7. Tener enfermedad medible o evaluable determinada por RECIST 1.1.
8. Es capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.

9. Tener una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla:

   • glóbulos blancos ≥3000/mm3 y neutrófilos ≥1000/mm3
   • plaquetas ≥100 000/µL
   • hemoglobina ≥9,0 g/dl o ≥5,6 mmol/l
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤3,0 × límite superior normal (LSN) del sitio de estudio (o ≤5,0 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas)
   • bilirrubina total ≤2,0 × LSN
   • creatinina ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina >60 ml/min (ya sea el valor medido o el valor estimado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault)
10. Ha fracasado en el tratamiento con trastuzumab para pacientes con HER2 positivo durante el tratamiento de primera línea o sin tratamiento previo con trastuzumab para pacientes con HER2 negativo medido por IHC o SISH/FISH.
11. Tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % medida mediante una exploración de adquisición con puerta múltiple (MUGA) o un ecocardiograma (ECHO).
12. Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

13. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3; O
    2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Haber recibido tratamiento de segunda línea o más contra el cáncer (sin incluir la quimioterapia adyuvante).
2. Tiene múltiples cánceres (con la excepción del carcinoma de células basales completamente resecado, cáncer de tiroides, carcinoma de células escamosas en estadio I, carcinoma in situ, carcinoma intramucoso y cáncer de vejiga superficial, y cualquier otro cáncer que no haya recurrido durante al menos 5 años).
3. Tener antecedentes de hipersensibilidad a fármacos anti-HER2, inmuno-oncológicos.
4. Tiene metástasis cerebrales o leptomeníngeas. Los pacientes pueden inscribirse en el estudio si son asintomáticos y no requieren tratamiento.
5. Tiene un tumor con una mutación activa de KRAS.

6. Tener antecedentes de enfermedad cardiovascular incontrolable o significativa que cumpla con cualquiera de los siguientes:

   • infarto de miocardio dentro de los 180 días anteriores a la inscripción en el estudio
   • angina de pecho incontrolable dentro de los 180 días anteriores a la inscripción en el estudio
   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
   • hipertensión incontrolable a pesar del tratamiento adecuado (p. ej., presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg durante 24 horas o más) arritmia que requiere tratamiento.
7. Tiene una infección sistémica activa no resuelta que requiere tratamiento.
8. Están contraindicados para pembrolizumab, neratinib o paclitaxel, o tienen hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a cualquiera de esos medicamentos y/o sus excipientes.
9. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
10. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
11. Haberse sometido a una cirugía (cualquier cirugía que involucre anestesia general) dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.
12. Haber recibido radioterapia para el cáncer gástrico dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio.
13. Haber recibido quimioterapia sistémica dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio.
14. Haber recibido terapia biológica ≤2 semanas o 5 semividas (t1/2) del agente utilizado, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento.
15. Tener un resultado positivo en la prueba del anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1).
16. Tener antígeno de proteína de superficie de hepatitis B (HBs) y título de VHB> 2000 UI/ml (10,000 copias/ml), o resultado positivo de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC).
17. Está embarazada o amamantando, o posiblemente embarazada.
18. Tener cualquier toxicidad de ≥ Grado 2 no resuelta (según CTCAE v5.0) de una terapia anticancerígena anterior en el momento de la inscripción, como neuropatía, excepto alopecia.
19. Son incapaces de dar su consentimiento por motivos específicos, como demencia concurrente o no están dispuestos por ningún motivo a dar su consentimiento o cumplir con los procedimientos/requisitos de este protocolo.
20. Son de otro modo inapropiados para este estudio en la opinión del investigador o sub-investigador.
21. Demuestra un intervalo QTc >450 ms para hombres o >470 ms para mujeres, o tiene antecedentes conocidos de prolongación QT congénita o Torsade de pointes (TdP).
22. Tener un trastorno gastrointestinal crónico significativo con diarrea como síntoma principal (p. ej., enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de grado ≥2 [según CTCAE v5.0] de cualquier etiología al inicio del estudio).