Werkzaamheid van tripletcombinatie met pembrolizumab, neratinib en paclitaxel als tweedelijnsbehandeling bij recidiverende/gevorderde maagkanker met somatische humane epidermale groeifactorreceptorfamilie (EGFR, HER2, HER3, HER4) mutaties of HER2-amplificatie/overexpressie

Inclusiecriteria:

1. Heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voor het proces.
2. Is een man of vrouw minstens 19 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
3. Heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag (systemische metastase of lokaal gevorderde inoperabele maagkanker). Een proefpersoon moet eerder eerstelijns chemotherapie hebben gekregen met behulp van een op fluoropyrimidine of platina gebaseerd regime en progressie hebben vertoond.
4. Heeft tumoren met bekende activerende EGFR-, ERBB2-, ERBB3-, ERBB4-mutaties of HER2-amplificatie door NGS, of HER2-overexpressie door IHC of SISH/FISH
5. Heeft een levensverwachting van minimaal 3 maanden.
6. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1.
7. Een meetbare of evalueerbare ziekte hebben bepaald door RECIST 1.1.
8. Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden.

9. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel:

   • witte bloedcellen ≥3000/mm3 en neutrofielen ≥1000/mm3
   • bloedplaatjes ≥100 000/µL
   • hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/l
   • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤3,0 × bovengrens van normaal (ULN) van de onderzoekslocatie (of ≤5,0 × ULN bij patiënten met levermetastasen)
   • totaal bilirubine ≤2,0 × ULN
   • creatinine ≤1,5 ​​× ULN of creatinineklaring >60 ml/min (gemeten waarde of geschatte waarde met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking)
10. Heeft gefaald bij behandeling met trastuzumab voor HER2-positieve patiënten tijdens eerstelijnsbehandeling of trastuzumab-naïef voor HER2-negatieve patiënten gemeten met IHC of SISH/FISH.
11. Heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% gemeten door multiple-gated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO).
12. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en gedurende deze periode geen sperma doneren.

13. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3; OF
    2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijn in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Tweedelijns of meer behandelingen tegen kanker hebben gekregen (exclusief adjuvante chemotherapie).
2. Meerdere vormen van kanker hebben (met uitzondering van volledig gereseceerd basaalcelcarcinoom, schildklierkanker, stadium I plaveiselcelcarcinoom, carcinoom in situ, intramucosaal carcinoom en oppervlakkige blaaskanker, en alle andere vormen van kanker die gedurende ten minste 5 jaar niet zijn teruggekomen).
3. Een voorgeschiedenis hebben van overgevoeligheid voor anti-HER2, immuno-oncologische geneesmiddelen.
4. Heeft hersen- of leptomeningeale metastasen. Patiënten kunnen worden ingeschreven voor de studie als ze asymptomatisch zijn en geen behandeling nodig hebben.
5. Een tumor hebben met een activerende KRAS-co-mutatie.

6. Een voorgeschiedenis hebben van oncontroleerbare of significante cardiovasculaire aandoeningen die voldoen aan een van de volgende punten:

   • myocardinfarct binnen 180 dagen vóór inschrijving voor de studie
   • oncontroleerbare angina pectoris binnen 180 dagen vóór inschrijving voor het onderzoek
   • New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen
   • oncontroleerbare hypertensie ondanks passende behandeling (bijv. systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg die 24 uur of langer aanhoudt) aritmie die behandeling vereist.
7. Heb een actieve, onopgeloste systemische infectie die behandeling vereist.
8. gecontra-indiceerd zijn voor pembrolizumab, neratinib of paclitaxel, of ernstige overgevoeligheid (≥ graad 3) hebben voor een van deze geneesmiddelen en/of hun hulpstoffen.
9. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
10. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
11. Een operatie hebben ondergaan (elke operatie waarbij algehele anesthesie is betrokken) binnen 28 dagen vóór de studiebehandeling.
12. Binnen 14 dagen voor de studiebehandeling radiotherapie hebben gekregen voor maagkanker.
13. Systemische chemotherapie hebben gekregen binnen 14 dagen vóór de studiebehandeling.
14. Biologische therapie ≤ 2 weken of 5 halfwaardetijden (t1/2) van het gebruikte middel hebben gekregen, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan de start van de behandeling.
15. Heb een positief testresultaat voor antilichaam tegen humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1).
16. Hepatitis B-oppervlakte-eiwit (HBs)-antigeen en HBV-titer >2000 IE/ml (10.000 kopieën/ml) of hepatitis C-virus (HCV)-antilichaampositief resultaat hebben.
17. Zwanger bent of borstvoeding geeft, of mogelijk zwanger bent.
18. Onopgeloste ≥Graad 2 toxiciteit (volgens CTCAE v5.0) hebben van eerdere antikankertherapie op het moment van inschrijving, zoals neuropathie, behalve alopecia.
19. Om specifieke redenen niet in staat zijn om toestemming te geven, zoals gelijktijdige dementie of om welke reden dan ook niet bereid zijn om toestemming te geven of om te voldoen aan de procedures/vereisten van dit protocol.
20. Zijn anderszins ongeschikt voor dit onderzoek naar de mening van de onderzoeker of subonderzoeker.
21. Demonstreert een QTc-interval >450 ms voor mannen of >470 ms voor vrouwen, of heeft een voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of Torsade de pointes (TdP).
22. Een significante chronische gastro-intestinale aandoening hebben met diarree als een belangrijk symptoom (bijv. ziekte van Crohn, malabsorptie of ≥graad 2 diarree [volgens CTCAE v5.0] van welke etiologie dan ook bij baseline).