Eficácia da combinação tripla com pembrolizumabe, neratinibe e paclitaxel como tratamento de segunda linha em câncer gástrico recorrente/avançado com mutações somáticas da família de receptores do fator de crescimento epidérmico humano (EGFR, HER2, HER3, HER4) ou amplificação/superexpressão de HER2

Critério de inclusão:

1. Forneceu consentimento informado por escrito para o estudo.
2. É homem ou mulher com pelo menos 19 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Tem um diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de adenocarcinoma gástrico avançado ou metastático (metástase sistêmica ou câncer gástrico irressecável localmente avançado). Um indivíduo deve ter recebido anteriormente quimioterapia de 1ª linha usando regime à base de fluoropirimidina ou platina e mostrou progressão.
4. Tem tumores com mutações de ativação conhecidas de EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 ou amplificação de HER2 por NGS, ou superexpressão de HER2 por IHC ou SISH/FISH
5. Tem uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
6. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
7. Ter doença mensurável ou avaliável determinada pelo RECIST 1.1.
8. É capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral.

9. Ter função orgânica adequada, conforme definido na tabela a seguir:

   • glóbulos brancos ≥3000/mm3 e neutrófilos ≥1000/mm3
   • plaquetas ≥100 000/µL
   • hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤3,0 × limite superior do normal (LSN) do local do estudo (ou ≤5,0 × LSN em pacientes com metástases hepáticas)
   • bilirrubina total ≤2,0 × LSN
   • creatinina ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina >60 mL/min (valor medido ou valor estimado usando a equação de Cockcroft-Gault)
10. Falhou no tratamento com trastuzumabe para pacientes HER2-positivos durante o tratamento de 1ª linha ou trastuzumabe virgem para pacientes HER2-negativos medidos por IHQ ou SISH/FISH.
11. Tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% medida por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
12. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

13. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) conforme definido no Apêndice 3; OU
    2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Recebeu tratamento anticancerígeno de segunda linha ou mais (não incluindo quimioterapia adjuvante).
2. Tem vários tipos de câncer (com exceção de carcinoma basocelular completamente ressecado, câncer de tireoide, carcinoma de células escamosas estágio I, carcinoma in situ, carcinoma intramucoso e câncer de bexiga superficial e quaisquer outros cânceres que não tenham recorrido por pelo menos 5 anos).
3. Tem história de hipersensibilidade a drogas imuno-oncológicas anti-HER2.
4. Tiver metástases cerebrais ou leptomeníngeas. Os pacientes podem ser incluídos no estudo se forem assintomáticos e não necessitarem de tratamento.
5. Tem um tumor com uma co-mutação ativadora do KRAS.

6. Ter um histórico de doença cardiovascular incontrolável ou significativa que atenda a qualquer um dos seguintes:

   • infarto do miocárdio dentro de 180 dias antes da inscrição no estudo
   • angina pectoris incontrolável dentro de 180 dias antes da inscrição no estudo
   • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
   • hipertensão incontrolável apesar do tratamento adequado (por exemplo, pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg com duração de 24 horas ou mais) arritmia que requer tratamento.
7. Tem infecção sistêmica ativa e não resolvida que requer tratamento.
8. São contraindicados para pembrolizumabe, neratinibe ou paclitaxel, ou têm hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a qualquer um desses medicamentos e/ou seus excipientes.
9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
10. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
11. Ter sido submetido a cirurgia (qualquer cirurgia envolvendo anestesia geral) dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo.
12. Ter recebido radioterapia para câncer gástrico 14 dias antes do tratamento do estudo.
13. Ter recebido quimioterapia sistêmica dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo.
14. Ter recebido terapia biológica ≤ 2 semanas ou 5 meias-vidas (t1/2) do agente usado, o que for menor, antes do início do tratamento.
15. Ter um resultado de teste positivo para o anticorpo do vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1).
16. Tem resultado positivo para antígeno da proteína de superfície da hepatite B (HBs) e título de HBV >2.000 UI/ml (10.000 cópias/ml) ou anticorpo para o vírus da hepatite C (HCV).
17. Está grávida ou amamentando, ou possivelmente grávida.
18. Ter qualquer toxicidade ≥Grau 2 não resolvida (por CTCAE v5.0) de terapia anti-câncer anterior no momento da inscrição, como neuropatia, exceto alopecia.
19. São incapazes de fornecer consentimento por motivos específicos, como demência concomitante ou não desejam, por qualquer motivo, dar consentimento ou cumprir os procedimentos/requisitos deste protocolo.
20. São de outra forma inapropriados para este estudo na opinião do investigador ou sub-investigador.
21. Demonstra um intervalo QTc >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres, ou tem história conhecida de prolongamento QT congênito ou Torsade de pointes (TdP).
22. Tem distúrbio gastrointestinal crônico significativo com diarreia como sintoma principal (por exemplo, doença de Crohn, má absorção ou diarreia ≥Grau 2 [por CTCAE v5.0] de qualquer etiologia na linha de base).