Efficacia della combinazione tripletta con pembrolizumab, neratinib e paclitaxel come trattamento di seconda linea nel carcinoma gastrico ricorrente/avanzato con mutazioni della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico umano somatico (EGFR, HER2, HER3, HER4) o amplificazione/sovraespressione di HER2

Criterio di inclusione:

1. Ha fornito il consenso informato scritto per il processo.
2. È maschio o femmina di almeno 19 anni il giorno della firma del consenso informato.
3. - Ha una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma gastrico avanzato o metastatico (metastasi sistemiche o carcinoma gastrico non resecabile localmente avanzato). Un soggetto deve aver precedentemente ricevuto chemioterapia di prima linea utilizzando un regime a base di fluoropirimidina o platino e ha mostrato progressione.
4. Ha tumori con mutazioni attivanti note di EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 o amplificazione di HER2 mediante NGS o sovraespressione di HER2 mediante IHC o SISH/FISH
5. Ha un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
6. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
7. Avere una malattia misurabile o valutabile determinata da RECIST 1.1.
8. È in grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale.

9. Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente:

   • globuli bianchi ≥3000/mm3 e neutrofili ≥1000/mm3
   • piastrine ≥100 000/µL
   • emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤3,0 × limite superiore della norma (ULN) del sito dello studio (o ≤5,0 × ULN nei pazienti con metastasi epatiche)
   • bilirubina totale ≤2,0 × ULN
   • creatinina ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina >60 mL/min (valore misurato o valore stimato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault)
10. Fallimento del trattamento con trastuzumab per le pazienti HER2-positive durante il trattamento di prima linea o naïve al trastuzumab per le pazienti HER2-negative misurate mediante IHC o SISH/FISH.
11. Ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% misurata mediante scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
12. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

13. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nell'Appendice 3; O
    2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. - Hanno ricevuto un trattamento antitumorale di seconda linea o più (esclusa la chemioterapia adiuvante).
2. Avere più tumori (ad eccezione del carcinoma a cellule basali completamente resecato, del carcinoma della tiroide, del carcinoma a cellule squamose in stadio I, del carcinoma in situ, del carcinoma intramucoso e del carcinoma superficiale della vescica e di qualsiasi altro tumore che non si sia ripresentato per almeno 5 anni).
3. Avere una storia di ipersensibilità ai farmaci anti-HER2, immuno-oncologici.
4. Avere metastasi cerebrali o leptomeningee. I pazienti possono essere arruolati per lo studio se sono asintomatici e non richiedono alcun trattamento.
5. Avere un tumore con una co-mutazione KRAS attivante.

6. Avere una storia di malattia cardiovascolare incontrollabile o significativa che soddisfi uno dei seguenti:

   • infarto del miocardio entro 180 giorni prima dell'arruolamento nello studio
   • angina pectoris incontrollabile entro 180 giorni prima dell'arruolamento nello studio
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
   • ipertensione incontrollabile nonostante un trattamento appropriato (ad es. pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg della durata di 24 ore o più) aritmia che richiede trattamento.
7. Avere un'infezione sistemica attiva e irrisolta che richiede un trattamento.
8. Sono controindicati per pembrolizumab, neratinib o paclitaxel o presentano grave ipersensibilità (≥Grado 3) a uno qualsiasi di questi farmaci e/o ai loro eccipienti.
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
10. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
11. - Hanno subito un intervento chirurgico (qualsiasi intervento chirurgico che comporta l'anestesia generale) entro 28 giorni prima del trattamento in studio.
12. - Hanno ricevuto radioterapia per cancro gastrico entro 14 giorni prima del trattamento in studio.
13. - Avere ricevuto chemioterapia sistemica entro 14 giorni prima del trattamento in studio.
14. Hanno ricevuto una terapia biologica ≤2 settimane o 5 emivite (t1/2) dell'agente utilizzato, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento.
15. Avere un risultato positivo del test per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana-1 (HIV-1).
16. Avere l'antigene della proteina di superficie dell'epatite B (HBs) e un titolo HBV >2000 UI/ml (10.000 copie/ml) o un risultato positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV).
17. Sono incinta o allattano, o forse incinta.
18. Avere qualsiasi tossicità irrisolta ≥Grado 2 (secondo CTCAE v5.0) dalla precedente terapia antitumorale al momento dell'arruolamento come la neuropatia, ad eccezione dell'alopecia.
19. Non sono in grado di fornire il consenso per motivi specifici, come la demenza concomitante o non sono disposti per qualsiasi motivo a fornire il consenso o a rispettare le procedure/requisiti del presente protocollo.
20. Sono altrimenti inappropriati per questo studio secondo l'opinione dello sperimentatore o del sub-ricercatore.
21. Dimostra un intervallo QTc >450 ms per gli uomini o >470 ms per le donne, o ha una storia nota di prolungamento QT congenito o torsione di punta (TdP).
22. Avere un disturbo gastrointestinale cronico significativo con diarrea come sintomo principale (ad esempio, morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado ≥ 2 [secondo CTCAE v5.0] di qualsiasi eziologia al basale).