Standardní dávky bortezomibu a pembrolizumabu s nebo bez Pelareorepu pro léčbu relapsu nebo refrakterního mnohočetného myelomu, studie AMBUSH

Kritéria pro zařazení:

• Recidivující nebo refrakterní mnohočetný myelom (MM) po nejméně 3 předchozích liniích terapie. Předchozí léčba musela zahrnovat inhibitor proteazomu (bortezomib, ixazomib nebo carfilzomib), imunomodulační látku (thalidomid, lenalidomid nebo pomalidomid) a monoklonální protilátku anti cd38.
• Histologicky potvrzená diagnóza MM s měřitelným onemocněním, jak je definováno přítomností monoklonálního imunoglobulinového proteinu v sérových elektroforézách alespoň 0,5 g/dl pro imunoglobulin G (IgG) nebo 0,25 g/dl pro IgA, nebo měřitelný lehký řetězec v séru (100 mg/l) nebo vylučování močí alespoň 200 mg monoklonálního lehkého řetězce za 24 hodin.
• Žádné přetrvávající akutní toxické účinky (kromě alopecie) předchozí chemoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků. Všechny tyto účinky musí být vyřešeny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 5.0, stupeň =< 1. Chirurgický zákrok (kromě menších zákroků, jako jsou biopsie, intravenózní zavedení [IV]-kany atd.) musí proběhnout alespoň 28 dnů před zápisem do studia.
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Muž nebo žena >= 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
• Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou relapsu, refrakterního mnohočetného myelomu.
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studované léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.
• Účastník (nebo právně přijatelný zástupce, pokud je to relevantní) poskytuje písemný informovaný souhlas se zkouškou, v němž uvádí, že si je pacient vědom neoplastické povahy svého onemocnění a byl informován o postupech protokolu, experimentální povaze terapie, možné alternativní terapie, potenciální přínosy, vedlejší účinky, rizika a nepohodlí.
• Buďte ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/ul (shromážděno během 10 dnů před začátkem studijní intervence).
• Krevní destičky >= 50 000/ul (odebrané během 10 dnů před začátkem studijní intervence).
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl nebo >= 5,0 mmol/l.
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu ([CrCl]) >= 30 ml/min pro účastníka s hladiny kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (shromážděné během 10 dnů před zahájením studijní intervence).
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (shromážděno během 10 dnů před zahájením studijní intervence).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza) [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza) [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami) (shromážděno do 10 dnů před zahájením studijní intervence).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (shromážděno do 10 dnů před do zahájení studijní intervence).
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (shromážděno do 10 dnů před zahájením studijní intervence).
• Proteinurie normální nebo stupeň 1 na základě 24-násobného odběru moči. Pacienti s proteinurií >= stupně 2 v důsledku lehkých řetězců v moči mohou být vhodní na základě přezkoumání výsledků screeningové elektroforézy moči.
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH), tyroxin (T4) a adrenokortikotropní hormon (ACTH) v normálních mezích. Pacienti léčení hormonálními abnormalitami budou individuálně posouzeni pro zařazení na základě jejich anamnézy a současného stavu.

• Kritéria pro známé subjekty pozitivní na hepatitidu B a C. Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

  • Známá anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
  • Jak nařídil místní zdravotnický úřad.

• Subjekty pozitivní na hepatitidu B:

  • Účastníci, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.
  • Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu intervence studie a po dokončení intervence studie by se měli řídit místními pokyny pro antivirovou terapii HBV.

• Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou vhodní, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná.

  • Účastníci musí mít dokončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před randomizací.

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru.

  • Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137).

• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před přidělením.

  • Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií 2. stupně =<. Účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupněm = < 2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci mohou být způsobilí.
  • Poznámka: Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z výkonu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku.
• Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace. Paliativní radioterapie je povolena během studijní léčby pro léčbu symptomatických lézí.
• Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus calmette-guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.

  • Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 5 let.

  • Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře, intraepiteliálním novotvarem prostaty, karcinomem in situ (např. karcinomem prsu, karcinomem děložního čípku in situ) nebo jiným neinvazivním nebo indolentním kloboukem podstoupili potenciálně kurativní léčbu terapie nejsou vyloučeny.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
• Má těžkou přecitlivělost (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

  • Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

• Souběžná aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná HBV deoxyribonukleová kyselina [DNA]) a virová hepatitida C (definovaná jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná HCV ribonukleová kyselina [RNA]).

  • Poznámka: Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV a HCV.
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Anamnéza nebo předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
• Příjem souběžné imunosupresivní terapie.
• Klinicky významné srdeční onemocnění (New York Heart Association, třída III nebo IV) včetně preexistující arytmie, nekontrolované anginy pectoris, infarktu myokardu 1 rok před vstupem do studie nebo známé anamnézy zhoršené ejekční frakce levé komory 2. stupně nebo vyšší.
• Demence nebo změněný duševní stav, který by zakazoval informovaný souhlas.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli jiném závažném, akutním nebo chronickém zdravotním nebo psychiatrickém stavu, terapii nebo laboratorních abnormalitách, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léků ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a úsudek hlavního zkoušejícího, by pacienta učinil nevhodným pro tuto studii.
• Anamnéza alergické (anafylaktické) citlivosti na bortezomib, bór nebo mannitol.
• Neuropatie 2. nebo vyššího stupně v době screeningu.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberculosis).