Standarddoser av Bortezomib og Pembrolizumab med eller uten Pelareorep for behandling av residiverende eller refraktært myelomatose, AMBUSH Trial

Inklusjonskriterier:

• Residiverende eller refraktært multippelt myelom (MM) etter minst 3 tidligere behandlingslinjer. Tidligere behandling må ha inkludert en proteasomhemmer (bortezomib, ixazomib eller carfilzomib), et immunmodulerende middel (thalidomid, lenalidomid eller pomalidomid) og et anti-cd38 monoklonalt antistoff.
• Histologisk bekreftet diagnose av MM med målbar sykdom, som definert ved tilstedeværelsen av monoklonalt immunoglobulinprotein i serumelektroforeser på minst 0,5 g/dL for immunglobulin G (IgG) eller 0,25 g/dL for IgA, eller målbar lett kjede i serum (100) mg/L) eller urinutskillelse på minst 200 mg monoklonal lett kjede per 24 timer.
• Ingen vedvarende akutte toksiske effekter (unntatt alopecia) av tidligere kjemoterapi, strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer. Alle slike effekter må ha løst til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 5.0 grad =< 1. Kirurgi (unntatt mindre prosedyrer som biopsier, intravenøs [IV]-linjeplassering, etc.) må ha forekommet minst 28 dager før studieopptak.
• Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon.
• Mann eller kvinne >= 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF).
• Forventet levetid på minst 3 måneder.
• Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av tilbakefall, refraktært myelomatose vil bli registrert i denne studien.
• En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon i løpet av behandlingsperioden og i minst 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

  • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 under behandlingsperioden og i minst 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
• Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen, som indikerer at pasienten er klar over den neoplastiske karakteren til sykdommen deres og har blitt informert om prosedyrene i protokollen, den eksperimentelle karakteren av terapien, evt. alternative terapier, potensielle fordeler, bivirkninger, risikoer og ubehag.
• Være villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplanen og laboratorietester.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/uL (samlet innen 10 dager før start av studieintervensjon).
• Blodplater >= 50 000/uL (samlet innen 10 dager før start av studieintervensjon).
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL eller >= 5,0 mmol/L.
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance ([CrCl]) >= 30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (samlet innen 10 dager før start av studieintervensjon).
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (samlet inn innen 10 dager før start av studieintervensjon).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase) [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase) [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltakere med levermetastaser) (samlet inn) innen 10 dager før start av studieintervensjon).
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (samlet innen 10 dager før til start av studieintervensjon).
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (samlet inn innen 10 dager før start av studieintervensjon).
• Proteinuri normal eller grad 1 basert på 24-urinprøve. Pasienter med proteinuri >= grad 2 på grunn av lette kjeder i urinen kan være kvalifisert basert på gjennomgang av screeningsresultater for urinelektroforese.
• Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH), tyroksin (T4) og adrenokortikotropt hormon (ACTH) innenfor normale grenser. Pasienter under behandling for hormonelle abnormitet(er) vil bli individuelt vurdert for inkludering basert på deres historie og nåværende status.

• Kriterier for kjente hepatitt B- og C-positive forsøkspersoner. Hepatitt B- og C-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

  • Kjent historie med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon.
  • Som pålagt av lokale helsemyndigheter.

• Hepatitt B positive personer:

  • Deltakere som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) er kvalifisert hvis de har mottatt HBV antiviral behandling i minst 4 uker og har uoppdagelig HBV viral belastning før randomisering.
  • Deltakerne bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.

• Deltakere med historie med HCV-infeksjon er kvalifisert hvis HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening.

  • Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral behandling minst 4 uker før randomisering.

Ekskluderingskriterier:

• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før tildeling Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

  • Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening-graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137).

• Har mottatt tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før tildeling.

  • Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til =< grad 1 eller baseline. Deltakere med =< grad 2 nevropati kan være kvalifisert. Deltakere med endokrin-relaterte AEs grad =< 2 som krever behandling eller hormonerstatning kan være kvalifisert.
  • Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må deltakeren ha kommet seg tilstrekkelig etter prosedyren og/eller eventuelle komplikasjoner fra operasjonen før studieintervensjonen startet.
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 ukers strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom. Palliativ strålebehandling er tillatt under studiebehandling for behandling av symptomatiske lesjoner.
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, bacillus calmette-guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.

  • Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 5 årene.

  • Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ (f.eks. brystkreft, livmorhalskreft in situ) eller annen ikke-invasiv eller indolent lue har gjennomgått potensielt helbredende terapi er ikke utelukket.
• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
• Har alvorlig overfølsomhet (>= grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

• Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

  • Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.

• Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAg positiv og/eller påvisbar HBV deoksyribonukleinsyre [DNA]) og hepatitt C virus (definert som anti-HCV Ab positiv og påvisbar HCV ribonukleinsyre [RNA]) infeksjon.

  • Merk: Hepatitt B- og C-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HBV- og HCV-infeksjon.
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter.
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
• Historie eller tidligere allogen stamcelletransplantasjon.
• Mottak av samtidig immunsuppressiv terapi.
• Klinisk signifikant hjertesykdom (New York Heart Association, klasse III eller IV) inkludert pre-eksisterende arytmi, ukontrollert angina pectoris, hjerteinfarkt 1 år før studiestart, eller en kjent historie med grad 2 eller høyere kompromittert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon.
• Demens eller endret mental status som forbyr informert samtykke.
• Har en historie med eller nåværende bevis på andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, terapi- eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, i vurdering fra hovedetterforskeren, ville gjøre pasienten upassende for denne studien.
• Anamnese med allergisk (anafylaktisk) følsomhet overfor bortezomib, bor eller mannitol.
• Grad 2 eller høyere nevropati på tidspunktet for screening.
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis).