Dosis estándar de bortezomib y pembrolizumab con o sin pelareorep para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario, ensayo AMBUSH

Criterios de inclusión:

• Mieloma múltiple (MM) en recaída o refractario después de al menos 3 líneas de terapia previas. El tratamiento previo debe haber incluido un inhibidor del proteasoma (bortezomib, ixazomib o carfilzomib), un agente inmunomodulador (talidomida, lenalidomida o pomalidomida) y un anticuerpo monoclonal anti cd38.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de MM con enfermedad medible, definido por la presencia de proteína de inmunoglobulina monoclonal en electroforesis sérica de al menos 0,5 g/dL para inmunoglobulina G (IgG) o 0,25 g/dL para IgA, o cadena ligera medible en suero (100 mg/L) o excreción urinaria de al menos 200 mg de cadena ligera monoclonal por 24 horas.
• Sin efectos tóxicos agudos continuos (excepto alopecia) de cualquier quimioterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos. Todos estos efectos deben haberse resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), versión 5.0 grado =< 1. La cirugía (excepto procedimientos menores como biopsias, colocación de una vía intravenosa [IV], etc.) debe haberse realizado al menos 28 días antes de la inscripción en el estudio.
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Hombre o mujer >= 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Los participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico confirmado histológicamente de recaída, mieloma múltiple refractario se inscribirán en este estudio.
• Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) proporciona un consentimiento informado por escrito para el ensayo, indicando que el paciente es consciente de la naturaleza neoplásica de su enfermedad y ha sido informado de los procedimientos del protocolo, la naturaleza experimental de la terapia, posible terapias alternativas, beneficios potenciales, efectos secundarios, riesgos y molestias.
• Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL (recolectado dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio).
• Plaquetas >= 50 000/uL (recolectadas dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio).
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL o >= 5,0 mmol/L.
• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina ([CrCl]) >= 30 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (recopilados dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio).
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (recopilados dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica) [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica) [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para participantes con metástasis hepática) (recolectados dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio).
• Cociente internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (recopilado dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio).
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (recopilado dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio).
• Proteinuria normal o grado 1 según la prueba de recolección de orina de 24 horas. Los pacientes con proteinuria >= grado 2 debido a cadenas ligeras en la orina pueden ser elegibles según la revisión de los resultados de la electroforesis en orina.
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH), tiroxina (T4) y hormona adrenocorticotrópica (ACTH) dentro de los límites normales. Los pacientes en tratamiento por anomalías hormonales serán evaluados individualmente para su inclusión en función de su historial y estado actual.

• Criterios para sujetos positivos conocidos para hepatitis B y C. No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

  • Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
  • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

• Sujetos positivos para hepatitis B:

  • Los participantes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización.
  • Los participantes deben continuar con la terapia antiviral durante la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio.

• Los participantes con antecedentes de infección por el VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

  • Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la aleatorización.

Criterio de exclusión:

• Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  • Nota: en el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de embarazo de detección y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40, CD137).

• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la asignación.

  • Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias anteriores hasta =< grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía =< grado 2 pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino grado = < 2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles.
  • Nota: Si el participante se sometió a una cirugía mayor, el participante debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC). Se permite la radioterapia paliativa durante el tratamiento del estudio para el tratamiento de lesiones sintomáticas.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacillus calmette-guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

  • Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 5 años.

  • Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) u otros no invasivos o indolentes que se han sometido a tratamientos potencialmente curativos la terapia no están excluidas.
• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

  • Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.

• Hepatitis B activa simultánea (definida como HBsAg positivo y/o ácido desoxirribonucleico [ADN] del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anti-VHC Ab positivo y ácido ribonucleico [ARN] del VHC detectable).

  • Nota: No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

    • Antecedentes conocidos de infección por VHB y VHC.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para el que el participante participe, a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Antecedentes o trasplante alogénico previo de células madre.
• Recibo de terapia inmunosupresora concurrente.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York) que incluye arritmia preexistente, angina de pecho no controlada, infarto de miocardio 1 año antes del ingreso al estudio o antecedentes conocidos de compromiso de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de grado 2 o superior.
• Demencia o estado mental alterado que prohibiría el consentimiento informado.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el caso de juicio del investigador principal, haría que el paciente no fuera apropiado para este estudio.
• Antecedentes de sensibilidad alérgica (anafiláctica) a bortezomib, boro o manitol.
• Neuropatía de grado 2 o mayor en el momento de la selección.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).