Standaarddoses van Bortezomib en Pembrolizumab met of zonder Pelareorep voor de behandeling van recidiverend of refractair multipel myeloom, AMBUSH-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Recidiverend of refractair multipel myeloom (MM) na ten minste 3 eerdere therapielijnen. Een eerdere behandeling moet een proteasoomremmer (bortezomib, ixazomib of carfilzomib), een immunomodulerend middel (thalidomide, lenalidomide of pomalidomide) en een anti-cd38 monoklonaal antilichaam hebben omvat.
• Histologisch bevestigde diagnose van MM met meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van monoklonaal immunoglobuline-eiwit in serumelektroforese van ten minste 0,5 g/dl voor immunoglobuline G (IgG) of 0,25 g/dl voor IgA, of meetbare lichte keten in serum (100 mg/L) of uitscheiding via de urine van ten minste 200 mg monoklonale lichte keten per 24 uur.
• Geen aanhoudende acute toxische effecten (behalve alopecia) van eerdere chemotherapie, radiotherapie of chirurgische ingrepen. Al dergelijke effecten moeten zijn opgelost volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 5.0 graad =< 1. Chirurgie (behalve kleine ingrepen zoals biopsieën, plaatsing van intraveneuze [IV]-lijnen, enz.) moet minstens 28 hebben plaatsgevonden dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
• Man of vrouw >= 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF).
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
• Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van terugval, refractair multipel myeloom, zullen in dit onderzoek worden opgenomen.
• Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling en gedurende deze periode geen sperma doneren.

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek, waarmee wordt aangegeven dat de patiënt op de hoogte is van de neoplastische aard van zijn ziekte en op de hoogte is gebracht van de procedures van het protocol, de experimentele aard van de therapie, mogelijke alternatieve therapieën, mogelijke voordelen, bijwerkingen, risico's en ongemakken.
• Bereid en in staat zijn om geplande bezoeken, het behandelplan en laboratoriumtests na te leven.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/uL (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie).
• Bloedplaatjes >= 50.000/uL (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie).
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL of >= 5,0 mmol/L.
• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring ([CrCl]) >= 30 ml/min voor deelnemer met creatininespiegels > 1,5 x instelling ULN (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie).
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase) [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase) [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen) (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studieinterventie).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan tot de start van de studie-interventie).
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie).
• Proteïnurie normaal of graad 1 op basis van 24-urinecollectietest. Patiënten met proteïnurie >= graad 2 als gevolg van lichte ketens in de urine kunnen in aanmerking komen op basis van beoordeling van de resultaten van de screening van urine-elektroforese.
• Schildklierstimulerend hormoon (TSH), thyroxine (T4) en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) binnen normale grenzen. Patiënten die worden behandeld voor hormonale afwijking(en) zullen individueel worden beoordeeld voor opname op basis van hun geschiedenis en huidige status.

• Criteria voor bekende hepatitis B- en C-positieve proefpersonen. Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

  • Bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).
  • In opdracht van de lokale gezondheidsautoriteit.

• Hepatitis B-positieve proefpersonen:

  • Deelnemers die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-positief zijn, komen in aanmerking als ze HBV-antivirale therapie hebben gekregen gedurende ten minste 4 weken en een niet-detecteerbare HBV-virale belasting hebben voorafgaand aan randomisatie.
  • Deelnemers moeten tijdens de studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor HBV-antivirale therapie volgen.

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale lading niet detecteerbaar is bij de screening.

  • Deelnemers moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie curatieve antivirale therapie hebben ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

• Een WOCBP die binnen 72 uur voor toewijzing een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

  • Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de studiebehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon de studiemedicatie kan krijgen.
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX- 40, CD137).

• Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de toewijzing eerdere systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen.

  • Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot =< graad 1 of baseline. Deelnemers met =< graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen graad =< 2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, komen mogelijk in aanmerking.
  • Opmerking: als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet de deelnemer voldoende zijn hersteld van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voordat met de studie-interventie wordt begonnen.
• Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS). Palliatieve radiotherapie is toegestaan ​​tijdens de studiebehandeling voor de behandeling van symptomatische laesies.
• Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, bacillus kalmette-guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.

  • Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 5 jaar.

  • Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoom in situ (bijv. therapie zijn niet uitgesloten.
• Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.

• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

  • Opmerking: HIV-testen zijn niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.

• Gelijktijdige actieve infectie met hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-desoxyribonucleïnezuur [DNA]) en hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA]).

  • Opmerking: Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende voorgeschiedenis van HBV- en HCV-infectie.
    • In opdracht van de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, zodat het niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
• Geschiedenis of eerdere allogene stamceltransplantatie.
• Ontvangst van gelijktijdige immunosuppressieve therapie.
• Klinisch significante hartziekte (New York Heart Association, klasse III of IV) inclusief reeds bestaande aritmie, ongecontroleerde angina pectoris, myocardinfarct 1 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of een bekende voorgeschiedenis van graad 2 of hoger gecompromitteerde linkerventrikelejectiefractie.
• Dementie of veranderde mentale toestand die geïnformeerde toestemming zou verbieden.
• Heeft een voorgeschiedenis van of actueel bewijs van enige andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan een studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, in de oordeel van de hoofdonderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor dit onderzoek.
• Geschiedenis van allergische (anafylactische) gevoeligheid voor bortezomib, boor of mannitol.
• Graad 2 of hoger neuropathie op het moment van screening.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis).