Стандартные дозы бортезомиба и пембролизумаба с пеларерепом или без него для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы, исследование AMBUSH

Критерии включения:

• Рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома (ММ) после как минимум 3 предыдущих линий терапии. Предшествующее лечение должно включать ингибитор протеасомы (бортезомиб, иксазомиб или карфилзомиб), иммуномодулирующее средство (талидомид, леналидомид или помалидомид) и моноклональное антитело против cd38.
• Гистологически подтвержденный диагноз ММ с поддающимся измерению заболеванием, определяемым по наличию моноклонального белка иммуноглобулина в сыворотке электрофорезом не менее 0,5 г/дл для иммуноглобулина G (IgG) или 0,25 г/дл для IgA, или поддающимся измерению легким цепям в сыворотке (100 мг/л) или выделение с мочой не менее 200 мг моноклональных легких цепей за 24 часа.
• Отсутствие продолжающихся острых токсических эффектов (за исключением алопеции) какой-либо предшествующей химиотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур. Все такие эффекты должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE), версия 5.0, степень =< 1. Хирургическое вмешательство (за исключением незначительных процедур, таких как биопсия, установка внутривенного [IV] катетера и т. д.) должно было произойти не менее 28 лет назад. дней до начала обучения.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Мужчина или женщина >= 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет, с гистологически подтвержденным диагнозом рецидива, рефрактерной множественной миеломы.
• Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение не менее 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 3, в течение периода лечения и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование, указывая, что пациент осведомлен о неопластическом характере своего заболевания и был проинформирован о процедурах протокола, экспериментальном характере терапии, возможных альтернативные методы лечения, потенциальные преимущества, побочные эффекты, риски и дискомфорт.
• Быть готовым и способным соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл (собрано в течение 10 дней до начала исследования).
• Тромбоциты >= 50 000/мкл (собраны в течение 10 дней до начала исследования).
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл или >= 5,0 ммоль/л.
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина ([CrCl]) >= 30 мл/мин для участников с уровни креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (собранные в течение 10 дней до начала исследовательского вмешательства).
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (собранный в течение 10 дней до начала исследовательского вмешательства).
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза) [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN для участников с метастазами в печень) (собраны в течение 10 дней до начала исследования).
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (собранные в течение 10 дней до к началу учебного вмешательства).
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (собранные в течение 10 дней до начала исследовательского вмешательства).
• Протеинурия нормальная или 1-й степени на основании 24-кратного сбора мочи. Пациенты с протеинурией >= 2 степени из-за легких цепей в моче могут иметь право на участие в исследовании на основании анализа результатов скринингового электрофореза мочи.
• Тиреотропный гормон (ТТГ), тироксин (Т4) и адренокортикотропный гормон (АКТГ) в пределах нормы. Пациенты, проходящие лечение от гормональных нарушений, будут индивидуально оцениваться для включения на основании их истории и текущего статуса.

• Критерии для известных гепатитов B и C положительных субъектов. Скрининговые тесты на гепатит B и C не требуются, если:

  • Известная история инфекции вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV).
  • По распоряжению местного органа здравоохранения.

• Субъекты с положительным гепатитом В:

  • Участники с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию ВГВ в течение не менее 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до рандомизации.
  • Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследовательского вмешательства.

• Участники с историей инфекции ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге.

  • Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до рандомизации.

Критерий исключения:

• WOCBP, у которого положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность сыворотки.

  • Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.
• Получал ранее терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX- 40, CD137).

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до распределения.

  • Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие. Участники с эндокринными НЯ степени = < 2, требующими лечения или замены гормонов, могут иметь право на участие.
  • Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, участник должен адекватно восстановиться после процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до начала исследовательского вмешательства.
• Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС). Паллиативная лучевая терапия разрешена во время лечения в рамках исследования для лечения симптоматических поражений.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/опоясывающего лишая (ветряная оспа), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметтгерин (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

  • Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 5 лет.

  • Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, интраэпителиальным новообразованием предстательной железы, карциномой in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ) или другими неинвазивными или неинвазивными патологиями подверглись потенциально излечивающему лечению. Терапия не исключена.
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

  • Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.

• Параллельный активный гепатит B (определяется как HBsAg-положительный и/или определяемый HBV-дезоксирибонуклеиновая кислота [ДНК]) и вирус гепатита C (определяется как анти-HCV-положительный антител и обнаруживаемая HCV-рибонуклеиновая кислота [РНК]).

  • Примечание. Скрининговые тесты на гепатит B и C не требуются, если:

    • Известный анамнез инфекции HBV и HCV.
    • По распоряжению местного органа здравоохранения.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии, лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования, так что это не отвечает интересам участник участвовать, по мнению лечащего исследователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
• История или предшествующая трансплантация аллогенных стволовых клеток.
• Получение сопутствующей иммуносупрессивной терапии.
• Клинически значимое заболевание сердца (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация, класс III или IV), в том числе ранее существовавшая аритмия, неконтролируемая стенокардия, инфаркт миокарда за 1 год до включения в исследование или известные в анамнезе нарушения фракции выброса левого желудочка 2 степени или выше.
• Деменция или измененное психическое состояние, которые препятствуют информированному согласию.
• Имеет в анамнезе или текущие доказательства любого другого тяжелого, острого или хронического медицинского или психиатрического состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, в по мнению главного исследователя, делает пациента непригодным для данного исследования.
• Аллергическая (анафилактическая) чувствительность к бортезомибу, бору или манниту в анамнезе.
• Нейропатия 2 степени или выше на момент скрининга.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis).