Doses standard de bortézomib et de pembrolizumab avec ou sans pelareorep pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire, essai AMBUSH

Critère d'intégration:

• Myélome multiple (MM) récidivant ou réfractaire après au moins 3 lignes de traitement précédentes. Le traitement antérieur doit avoir inclus un inhibiteur du protéasome (bortézomib, ixazomib ou carfilzomib), un agent immunomodulateur (thalidomide, lénalidomide ou pomalidomide) et un anticorps monoclonal anti cd38.
• Diagnostic histologiquement confirmé de MM avec maladie mesurable, tel que défini par la présence de protéine d'immunoglobuline monoclonale dans les électrophorèses sériques d'au moins 0,5 g/dL pour l'immunoglobuline G (IgG) ou 0,25 g/dL pour l'IgA, ou chaîne légère mesurable dans le sérum (100 mg/L) ou excrétion urinaire d'au moins 200 mg de chaîne légère monoclonale par 24 heures.
• Aucun effet toxique aigu persistant (à l'exception de l'alopécie) de toute chimiothérapie, radiothérapie ou intervention chirurgicale antérieure. Tous ces effets doivent avoir été résolus selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE), version 5.0 grade = < 1. La chirurgie (à l'exception des procédures mineures telles que les biopsies, la mise en place d'une ligne intraveineuse [IV], etc.) doit avoir eu lieu au moins 28 jours avant l'inscription aux études.
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Homme ou femme >= 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Les participants masculins/féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de rechute, de myélome multiple réfractaire seront inclus dans cette étude.
• Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

• Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai, indiquant que le patient est conscient de la nature néoplasique de sa maladie et a été informé des procédures du protocole, de la nature expérimentale de la thérapie, d'éventuelles thérapies alternatives, avantages potentiels, effets secondaires, risques et inconforts.
• Être disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> = 1000 / uL (collecté dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude).
• Plaquettes > = 50 000/uL (collectées dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude).
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL ou >= 5,0 mmol/L.
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine ([CrCl]) >= 30 mL/min pour le participant avec taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle (collectés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude).
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les participants avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN (collectés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude).
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique) [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique) [SGPT]) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) (collectées dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude).
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (recueillie dans les 10 jours précédant jusqu'au début de l'intervention de l'étude).
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (collectée dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude).
• Protéinurie normale ou de grade 1 basée sur un test de collecte d'urine de 24 jours. Les patients atteints de protéinurie >= grade 2 en raison de chaînes légères dans l'urine peuvent être éligibles sur la base de l'examen des résultats de l'électrophorèse d'urine de dépistage.
• Hormone stimulant la thyroïde (TSH), thyroxine (T4) et hormone corticotrope (ACTH) dans les limites normales. Les patients sous traitement pour des anomalies hormonales seront évalués individuellement pour inclusion en fonction de leurs antécédents et de leur état actuel.

• Critères pour les sujets positifs connus pour les hépatites B et C. Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

  • Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
  • Tel que mandaté par l'autorité sanitaire locale.

• Sujets positifs à l'hépatite B :

  • Les participants qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant la randomisation.
  • Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral du VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

• Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.

  • Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant la randomisation.

Critère d'exclusion:

• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  • Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX- 40, CD137).

• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'attribution.

  • Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des thérapies antérieures à =< grade 1 ou ligne de base. Les participants atteints de neuropathie =< grade 2 peuvent être éligibles. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade = < 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles.
  • Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la procédure et/ou de toute complication de la chirurgie avant de commencer l'intervention de l'étude.
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC). La radiothérapie palliative est autorisée pendant le traitement de l'étude pour le traitement des lésions symptomatiques.
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille calme-guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.

  • Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 5 dernières années.

  • Remarque : Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un néoplasme intraépithélial de la prostate, d'un carcinome in situ (par exemple, un carcinome du sein, un cancer du col de l'utérus in situ) ou d'un autre chapeau non invasif ou indolent ont subi des traitements potentiellement curatifs thérapeutique ne sont pas exclus.
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Présente une hypersensibilité sévère (>= grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.

• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

  • Remarque : Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.

• Infection active concomitante par l'hépatite B (définie comme HBsAg positif et/ou détectable par l'acide désoxyribonucléique [ADN] du VHB) et le virus de l'hépatite C (défini comme anti-VHC positif et détectable par l'acide ribonucléique [ARN] du VHC).

  • Remarque : Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d'infection par le VHB et le VHC.
    • Tel que mandaté par l'autorité sanitaire locale.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
• Antécédents ou antécédents de greffe allogénique de cellules souches.
• Réception d'un traitement immunosuppresseur concomitant.
• Maladie cardiaque cliniquement significative (New York Heart Association, classe III ou IV), y compris arythmie préexistante, angine de poitrine non contrôlée, infarctus du myocarde 1 an avant l'entrée à l'étude, ou antécédents connus de fraction d'éjection ventriculaire gauche compromise de grade 2 ou supérieur.
• Démence ou état mental altéré qui interdirait le consentement éclairé.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, dans le cas jugement de l'investigateur principal, rendrait le patient inapproprié pour cette étude.
• Antécédents de sensibilité allergique (anaphylactique) au bortézomib, au bore ou au mannitol.
• Neuropathie de grade 2 ou plus au moment du dépistage.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis).