Doses padrão de bortezomibe e pembrolizumabe com ou sem pelareorep para o tratamento de mieloma múltiplo recidivante ou refratário, ensaio AMBUSH

Critério de inclusão:

• Mieloma múltiplo (MM) recidivado ou refratário após pelo menos 3 linhas anteriores de terapia. O tratamento prévio deve incluir um inibidor de proteassoma (bortezomib, ixazomib ou carfilzomib), um agente imunomodulador (talidomida, lenalidomida ou pomalidomida) e um anticorpo monoclonal anti-cd38.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de MM com doença mensurável, definida pela presença de proteína de imunoglobulina monoclonal em eletroforese sérica de pelo menos 0,5 g/dL para imunoglobulina G (IgG) ou 0,25 g/dL para IgA, ou cadeia leve mensurável no soro (100 mg/L) ou excreção urinária de pelo menos 200 mg de cadeia leve monoclonal por 24 horas.
• Sem efeitos tóxicos agudos contínuos (exceto alopecia) de qualquer quimioterapia, radioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores. Todos esses efeitos devem ter resolvido os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE), versão 5.0 grau =< 1. Cirurgia (exceto procedimentos menores, como biópsias, colocação de linha intravenosa [IV], etc.) deve ter ocorrido pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo.
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Homem ou mulher >= 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de recidiva, mieloma múltiplo refratário serão incluídos neste estudo.
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período.

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo, indicando que o paciente está ciente da natureza neoplásica de sua doença e foi informado sobre os procedimentos do protocolo, a natureza experimental da terapia, possível terapias alternativas, benefícios potenciais, efeitos colaterais, riscos e desconfortos.
• Estar disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os exames laboratoriais.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL (coletados 10 dias antes do início da intervenção do estudo).
• Plaquetas >= 50.000/uL (coletadas 10 dias antes do início da intervenção do estudo).
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL ou >= 5,0 mmol/L.
• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina ([CrCl]) >= 30 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (coletados 10 dias antes do início da intervenção do estudo).
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (coletados 10 dias antes do início da intervenção do estudo).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica) [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica) [SGPT]) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas) (coletado dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo).
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (coletados 10 dias antes para o início da intervenção do estudo).
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (coletados 10 dias antes do início da intervenção do estudo).
• Proteinúria normal ou grau 1 com base no teste de coleta de 24 urinas. Pacientes com proteinúria >= grau 2 devido a cadeias leves na urina podem ser elegíveis com base na revisão dos resultados da eletroforese de urina de triagem.
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH), tiroxina (T4) e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) dentro dos limites da normalidade. Os pacientes em tratamento para anormalidades hormonais serão avaliados individualmente para inclusão com base em seu histórico e estado atual.

• Critérios para indivíduos positivos para hepatite B e C conhecidos. Os testes de triagem para hepatite B e C não são necessários, a menos que:

  • História conhecida de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).
  • Conforme determinação da autoridade de saúde local.

• Indivíduos positivos para hepatite B:

  • Os participantes que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral indetectável para HBV antes da randomização.
  • Os participantes devem permanecer na terapia antiviral durante a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para a terapia antiviral HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

• Os participantes com histórico de infecção por HCV são elegíveis se a carga viral de HCV for indetectável na triagem.

  • Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da randomização.

Critério de exclusão:

• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez de soro.

  • Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137).

• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas antes da alocação.

  • Observação: Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia =< grau 2 podem ser elegíveis. Participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino grau = < 2 que requerem tratamento ou reposição hormonal podem ser elegíveis.
  • Observação: Se o participante passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente do procedimento e/ou de qualquer complicação da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (=< 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC). A radioterapia paliativa é permitida durante o tratamento do estudo para o tratamento de lesões sintomáticas.
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, bacilo calmette-guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

  • Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 5 anos.

  • Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) ou outro chapéu não invasivo ou indolente foram submetidos a tratamento potencialmente curativo terapia não são excluídos.
• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Apresenta hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

• Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

  • Observação: Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.

• Hepatite B ativa concomitante (definida como HBsAg positivo e/ou ácido desoxirribonucléico [DNA] HBV detectável) e infecção pelo vírus da hepatite C (definida como infecção anti-HCV Ab positiva e ácido ribonucleico [RNA] HCV detectável).

  • Observação: Os testes de triagem para hepatite B e C não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HBV e HCV.
    • Conforme determinação da autoridade de saúde local.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante a participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• Histórico ou transplante alogênico prévio de células-tronco.
• Recebimento de terapia imunossupressora concomitante.
• Doença cardíaca clinicamente significativa (New York Heart Association, Classe III ou IV), incluindo arritmia preexistente, angina pectoris não controlada, infarto do miocárdio 1 ano antes da entrada no estudo ou história conhecida de fração de ejeção ventricular esquerda comprometida de grau 2 ou superior.
• Demência ou estado mental alterado que proibiria o consentimento informado.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, terapia ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador principal, tornaria o paciente inadequado para este estudo.
• História de sensibilidade alérgica (anafilática) ao bortezomibe, boro ou manitol.
• Neuropatia de grau 2 ou maior no momento da triagem.
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis).