Standarddoser af Bortezomib og Pembrolizumab med eller uden Pelareorep til behandling af recidiverende eller refraktær myelomatose, AMBUSH-forsøg

Inklusionskriterier:

• Recidiverende eller refraktær myelomatose (MM) efter mindst 3 tidligere behandlingslinjer. Tidligere behandling skal have omfattet en proteasomhæmmer (bortezomib, ixazomib eller carfilzomib), et immunmodulerende middel (thalidomid, lenalidomid eller pomalidomid) og et anti-cd38 monoklonalt antistof.
• Histologisk bekræftet diagnose af MM med målbar sygdom, som defineret ved tilstedeværelsen af ​​monoklonalt immunoglobulinprotein i serumelektroforeser på mindst 0,5 g/dL for immunoglobulin G (IgG) eller 0,25 g/dL for IgA, eller målbar let kæde i serum (100) mg/L) eller urinudskillelse på mindst 200 mg monoklonal let kæde pr. 24 timer.
• Ingen vedvarende akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) af nogen tidligere kemoterapi, strålebehandling eller kirurgiske procedurer. Alle sådanne virkninger skal være løst til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0 grad =< 1. Kirurgi (undtagen mindre procedurer såsom biopsier, intravenøs [IV]-linjeplacering osv.) skal have fundet sted mindst 28 dage før studieoptagelse.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Mand eller kvinde >= 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
• Forventet levetid på mindst 3 måneder.
• Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af tilbagefald, refraktær myelomatose vil blive inkluderet i denne undersøgelse.
• En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget, hvilket indikerer, at patienten er opmærksom på den neoplastiske karakter af deres sygdom og er blevet informeret om procedurerne i protokollen, den eksperimentelle karakter af terapien, evt. alternative behandlingsformer, potentielle fordele, bivirkninger, risici og ubehag.
• Være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplanen og laboratorieundersøgelser.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/uL (opsamlet inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention).
• Blodplader >= 50.000/uL (opsamlet inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesintervention).
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL eller >= 5,0 mmol/L.
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance ([CrCl]) >= 30 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (opsamlet inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention).
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (opsamlet inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase) [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruevintransaminase) [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltagere med levermetastaser) (samlet inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention).
• Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (opsamlet inden for 10 dage før til start af studieintervention).
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia (opsamlet inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesintervention).
• Proteinuri normal eller grad 1 baseret på 24-urinprøve. Patienter med proteinuri >= grad 2 på grund af lette kæder i urinen kan være berettigede baseret på gennemgang af screeningsresultater for urinelektroforese.
• Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH), thyroxin (T4) og adrenokortikotropt hormon (ACTH) inden for normale grænser. Patienter under behandling for hormonelle abnormiteter vil blive individuelt vurderet til inklusion baseret på deres historie og aktuelle status.

• Kriterier for kendte hepatitis B- og C-positive forsøgspersoner. Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

  • Kendt historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion.
  • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

• Hepatitis B positive personer:

  • Deltagere, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) er kvalificerede, hvis de har modtaget HBV antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV viral belastning før randomisering.
  • Deltagerne bør forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

• Deltagere med historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening.

  • Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før randomisering.

Ekskluderingskriterier:

• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tildeling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

  • Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137).

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før tildeling.

  • Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Deltagere med =< grad 2 neuropati kan være berettigede. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er grad =< 2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, kan være berettigede.
  • Bemærk: Hvis deltageren fik foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt fra proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom. Palliativ strålebehandling er tilladt under undersøgelsesbehandling til behandling af symptomatiske læsioner.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, bacillus calmette-guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.

  • Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 5 år.

  • Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ) eller anden ikke-invasiv eller indolent hat har gennemgået potentielt helbredende terapi er ikke udelukket.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.

  • Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

• Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV deoxyribonukleinsyre [DNA]) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV ribonukleinsyre [RNA]) infektion.

  • Bemærk: Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV- og HCV-infektion.
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
• Anamnese eller tidligere allogen stamcelletransplantation.
• Modtagelse af samtidig immunsuppressiv behandling.
• Klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association, klasse III eller IV) inklusive allerede eksisterende arytmi, ukontrolleret angina pectoris, myokardieinfarkt 1 år før studiestart eller en kendt historie med grad 2 eller højere kompromitteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion.
• Demens eller ændret mental status, der ville forbyde informeret samtykke.
• Har en historie med eller aktuelle beviser for enhver anden alvorlig, akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, i hovedinvestigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til denne undersøgelse.
• Anamnese med allergisk (anafylaktisk) følsomhed over for bortezomib, bor eller mannitol.
• Grad 2 eller højere neuropati på screeningstidspunktet.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis).