Standarddosen von Bortezomib und Pembrolizumab mit oder ohne Pelareorep zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, AMBUSH-Studie

Einschlusskriterien:

• Rezidivierendes oder refraktäres multiples Myelom (MM) nach mindestens 3 vorangegangenen Therapielinien. Die vorherige Behandlung muss einen Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, Ixazomib oder Carfilzomib), ein immunmodulatorisches Mittel (Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid) und einen monoklonalen Anti-cd38-Antikörper umfasst haben.
• Histologisch bestätigte Diagnose von MM mit messbarer Erkrankung, definiert durch das Vorhandensein von monoklonalem Immunglobulinprotein in Serumelektrophoresen von mindestens 0,5 g/dl für Immunglobulin G (IgG) oder 0,25 g/dl für IgA oder messbare leichte Kette im Serum (100 mg/L) oder Urinausscheidung von mindestens 200 mg monoklonaler Leichtkette pro 24 Stunden.
• Keine anhaltenden akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer früheren Chemotherapie, Strahlentherapie oder chirurgischen Eingriffen. Alle diese Wirkungen müssen nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0 Grad =< 1, behoben sein. Chirurgie (mit Ausnahme kleinerer Eingriffe wie Biopsien, intravenöser [IV]-Linienplatzierung usw.) muss mindestens 28 Jahre alt gewesen sein Tage vor Studienbeginn.
• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
• Männlich oder weiblich >= 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines rezidivierenden, refraktären multiplen Myeloms haben.
• Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Empfängnisverhütung anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab, aus der hervorgeht, dass sich der Patient der neoplastischen Natur seiner Krankheit bewusst ist und über die Verfahren des Protokolls und den experimentellen Charakter der Therapie informiert wurde alternative Therapien, mögliche Vorteile, Nebenwirkungen, Risiken und Beschwerden.
• Bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, den Behandlungsplan und Labortests einzuhalten.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/uL (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention erhoben).
• Thrombozyten >= 50.000/uL (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention gesammelt).
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl oder >= 5,0 mmol/l.
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance ([CrCl]) verwendet werden) >= 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegel > 1,5 x institutioneller ULN (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention erhoben).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention erhoben).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (gesammelt innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention).
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 10 Tagen vor dem Test erhoben). zum Beginn der Studienintervention).
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention erhoben).
• Proteinurie normal oder Grad 1, basierend auf einem 24-Urin-Sammeltest. Patienten mit Proteinurie >= Grad 2 aufgrund von Leichtketten im Urin können basierend auf der Überprüfung der Ergebnisse der Screening-Urinelektrophorese in Frage kommen.
• Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), Thyroxin (T4) und adrenocorticotropes Hormon (ACTH) innerhalb normaler Grenzen. Patienten, die wegen hormoneller Anomalien behandelt werden, werden individuell auf der Grundlage ihrer Vorgeschichte und ihres aktuellen Status für die Aufnahme beurteilt.

• Kriterien für bekannte Hepatitis B- und C-positive Probanden. Hepatitis-B- und -C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

  • Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
  • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

• Hepatitis-B-positive Probanden:

  • Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.
  • Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention eine antivirale Therapie erhalten und die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen.

• Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

  • Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

Ausschlusskriterien:

• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

  • Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX- 40, CD137).

• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Zuteilung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

  • Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf =< Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie =< Grad 2 können förderfähig sein. Teilnehmende mit endokrin bedingten UE Grad =< 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen, können förderfähig sein.
  • Hinweis: Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss sich der Teilnehmer vor Beginn der Studienintervention angemessen von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschung zulässig. Palliative Strahlentherapie ist während der Studienbehandlung zur Behandlung symptomatischer Läsionen erlaubt.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.

  • Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

• Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 5 Jahre eine aktive Behandlung erforderte.

  • Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Carcinoma in situ (z. B. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ) oder anderen nicht-invasiven oder indolenten Hüten wurden potenziell kurativ behandelt Therapie nicht ausgeschlossen.
• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).

  • Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

• Gleichzeitige aktive Hepatitis-B- (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-Desoxyribonukleinsäure [DNA]) und Hepatitis-C-Virus- (definiert als Anti-HCV-Ak-positive und nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure [RNA]) Infektion.

  • Hinweis: Hepatitis-B- und -C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- und HCV-Infektion.
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder Laboranomalien oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen, so dass dies nicht im besten Interesse von ist der Teilnehmer zur Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
• Anamnese oder frühere allogene Stammzelltransplantation.
• Erhalt einer gleichzeitigen immunsuppressiven Therapie.
• Klinisch signifikante Herzerkrankung (New York Heart Association, Klasse III oder IV), einschließlich vorbestehender Arrhythmie, unkontrollierter Angina pectoris, Myokardinfarkt 1 Jahr vor Studieneintritt oder einer bekannten Vorgeschichte von Grad 2 oder höher beeinträchtigter linksventrikulärer Ejektionsfraktion.
• Demenz oder veränderter Geisteszustand, der eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten würde.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, Therapie- oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und in der Urteil des leitenden Prüfarztes, würde den Patienten für diese Studie ungeeignet machen.
• Vorgeschichte einer allergischen (anaphylaktischen) Empfindlichkeit gegenüber Bortezomib, Bor oder Mannitol.
• Neuropathie Grad 2 oder höher zum Zeitpunkt des Screenings.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis).