Dosi standard di Bortezomib e Pembrolizumab con o senza Pelareorep per il trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario, sperimentazione AMBUSH

Criterio di inclusione:

• Mieloma multiplo (MM) recidivato o refrattario dopo almeno 3 precedenti linee di terapia. Il trattamento precedente deve aver incluso un inibitore del proteasoma (bortezomib, ixazomib o carfilzomib), un agente immunomodulatore (talidomide, lenalidomide o pomalidomide) e un anticorpo monoclonale anti cd38.
• Diagnosi istologicamente confermata di MM con malattia misurabile, come definita dalla presenza di proteina immunoglobulinica monoclonale nelle elettroforesi sieriche di almeno 0,5 g/dL per immunoglobulina G (IgG) o 0,25 g/dL per IgA, o catena leggera misurabile nel siero (100 mg/L) o l'escrezione urinaria di almeno 200 mg di catene leggere monoclonali nelle 24 ore.
• Nessun effetto tossico acuto continuato (tranne l'alopecia) di qualsiasi precedente chemioterapia, radioterapia o procedure chirurgiche. Tutti questi effetti devono essersi risolti secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 5.0 grado =< 1. L'intervento chirurgico (ad eccezione delle procedure minori come biopsie, posizionamento di una linea endovenosa [IV], ecc.) deve essersi verificato almeno 28 giorni prima dell'iscrizione allo studio.
• Avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Maschio o femmina >= 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Partecipanti di sesso maschile / femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di recidiva, mieloma multiplo refrattario saranno arruolati in questo studio.
• Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante (o il rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione, indicando che il paziente è a conoscenza della natura neoplastica della propria malattia e di essere stato informato delle procedure del protocollo, della natura sperimentale della terapia, dell'eventuale terapie alternative, potenziali benefici, effetti collaterali, rischi e disagi.
• Essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL (raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio).
• Piastrine >= 50.000/uL (raccolte entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio).
• Emoglobina >= 8,0 g/dL o >= 5,0 mmol/L.
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina ([CrCl]) >= 30 mL/min per i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio).
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi) [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi) [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) (raccolta entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (raccolto entro 10 giorni prima all'inizio dell'intervento di studio).
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = <1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (raccolto entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio).
• Proteinuria normale o di grado 1 sulla base del test di raccolta delle 24 urine. I pazienti con proteinuria>= grado 2 a causa di catene leggere nelle urine possono essere ammissibili sulla base della revisione dei risultati dell'elettroforesi delle urine di screening.
• Ormone stimolante la tiroide (TSH), tiroxina (T4) e ormone adrenocorticotropo (ACTH) entro limiti normali. I pazienti in trattamento per anomalie ormonali saranno valutati individualmente per l'inclusione in base alla loro storia e allo stato attuale.

• Criteri per soggetti noti positivi all'epatite B e C. I test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che:

  • Storia nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
  • Come disposto dall'Azienda sanitaria locale.

• Soggetti positivi all'epatite B:

  • I partecipanti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima della randomizzazione.
  • I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intero intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale dell'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

• I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

  • I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

Criteri di esclusione:

• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  • Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX- 40, CD137).

• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'assegnazione.

  • Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti a = < grado 1 o al basale. I partecipanti con =< neuropatia di grado 2 possono essere idonei. Possono essere ammissibili i partecipanti con grado di eventi avversi correlati al sistema endocrino = <2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale.
  • Nota: se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico prima di iniziare l'intervento dello studio.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC). La radioterapia palliativa è consentita durante il trattamento in studio per il trattamento delle lesioni sintomatiche.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, bacillo calmette-guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.

  • Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni.

  • Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ (p. es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) o altri cappelli non invasivi o indolenti sono stati sottoposti a la terapia non è esclusa.
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Ha grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

  • Nota: non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.

• Infezione attiva concomitante da virus dell'epatite B (definita come HBsAg positivo e/o HBV acido deossiribonucleico [DNA] rilevabile) e virus dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positivo e acido ribonucleico HCV rilevabile [RNA]).

  • Nota: i test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che:

    • Storia nota di infezione da HBV e HCV.
    • Come disposto dall'Azienda sanitaria locale.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Storia o precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Ricezione di terapia immunosoppressiva concomitante.
• Malattia cardiaca clinicamente significativa (New York Heart Association, Classe III o IV) inclusa aritmia preesistente, angina pectoris incontrollata, infarto del miocardio 1 anno prima dell'ingresso nello studio o una storia nota di frazione di eiezione ventricolare sinistra compromessa di grado 2 o superiore.
• Demenza o stato mentale alterato che vieterebbe il consenso informato.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, terapia o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio o che possa interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, nel giudizio del ricercatore principale, renderebbe il paziente inappropriato per questo studio.
• Storia di sensibilità allergica (anafilattica) a bortezomib, boro o mannitolo.
• Neuropatia di grado 2 o superiore al momento dello screening.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis).