A bortezomib és a pembrolizumab standard dózisai Pelareoreppel vagy anélkül a visszaeső vagy refrakter myeloma multiplex kezelésére, AMBUSH-vizsgálat

Bevételi kritériumok:

• Relapszus vagy refrakter myeloma multiplex (MM) legalább 3 korábbi terápia után. A korábbi kezelésnek proteaszóma-gátlót (bortezomib, ixazomib vagy karfilzomib), immunmoduláló szert (talidomid, lenalidomid vagy pomalidomid) és anti-cd38 monoklonális antitestet kellett tartalmaznia.
• Mérhető betegséggel járó MM szövettanilag igazolt diagnózisa, amelyet a monoklonális immunglobulin fehérje szérumelektroforézisekben való jelenléte határoz meg legalább 0,5 g/dl immunglobulin G (IgG) vagy 0,25 g/dl IgA esetében, vagy mérhető könnyű lánc a szérumban (100). mg/l) vagy legalább 200 mg monoklonális könnyű lánc vizelettel történő kiválasztódása 24 óránként.
• Semmilyen korábbi kemoterápia, sugárterápia vagy sebészeti beavatkozás nem okoz folyamatos akut toxikus hatást (kivéve alopecia). Minden ilyen hatásnak a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 5.0-s verziójának besorolása szerint kell megoldódnia =< 1. Sebészeti beavatkozásnak (kivéve az olyan kisebb beavatkozásokat, mint a biopszia, az intravénás [IV]-vonalba történő behelyezés stb.) legalább 28 alkalommal meg kell történnie. nappal a tanulmányi beiratkozás előtt.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 7 napon belül el kell végezni.
• Férfi vagy nő 18 év feletti életkor a tájékozott hozzájárulási űrlap (ICF) aláírásának időpontjában.
• A várható élettartam legalább 3 hónap.
• Ebbe a vizsgálatba bevonják azokat a férfi/női résztvevőket, akik a beleegyezés aláírásának napján legalább 18 évesek, és szövettanilag megerősítik a relapszus, refrakter myeloma multiplex diagnózisát.
• A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy fogamzásgátlást használ a kezelési időszak alatt és legalább 7 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.

• Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
  • Egy WOCBP, aki vállalja, hogy a 3. függelékben található fogamzásgátló útmutatást követi a kezelési időszak alatt és legalább 7 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.
• A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz, jelezve, hogy a beteg tisztában van betegsége daganatos természetével, és tájékoztatást kapott a protokoll eljárásairól, a terápia kísérleti jellegéről, alternatív terápiák, lehetséges előnyök, mellékhatások, kockázatok és kellemetlenségek.
• Legyen hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, a kezelési tervet és a laboratóriumi vizsgálatokat.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/uL (a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 10 napon belül összegyűjtve).
• Vérlemezkék >= 50 000/uL (a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 10 napon belül összegyűjtve).
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl vagy >= 5,0 mmol/l.
• Kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance ([CrCl]) helyett) >= 30 ml/perc a résztvevőknél kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek (a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 10 napon belül begyűjtve).
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 x ULN (a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 10 napon belül gyűjtötték).
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz) [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz) [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN a májmetasztázisos résztvevőknél) (összegyűjtve) a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 10 napon belül).
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (ezt megelőző 10 napon belül gyűjtötték be). a vizsgálati beavatkozás kezdetéig).
• Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 10 napon belül összegyűjtve).
• Proteinuria normál vagy 1-es fokozat a 24 vizeletgyűjtési teszt alapján. A vizeletben lévő könnyű láncok miatt 2. fokozatú proteinuriával rendelkező betegek a vizeletelektroforézis szűrési eredményeinek áttekintése alapján jogosultak lehetnek.
• Pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH), tiroxin (T4) és adrenokortikotrop hormon (ACTH) a normál határokon belül. A hormonális rendellenesség(ek) miatt kezelt betegeket egyénileg értékelik a felvételük érdekében a kórtörténetük és jelenlegi állapotuk alapján.

• Ismert hepatitis B és C pozitív alanyok kritériumai. Hepatitis B és C szűrővizsgálatokra nincs szükség, kivéve, ha:

  • Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés ismert kórtörténetében.
  • A helyi egészségügyi hatóság előírása szerint.

• Hepatitis B pozitív alanyok:

  • Azok a résztvevők, akik hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) pozitívak, akkor jogosultak arra, hogy legalább 4 hétig HBV vírusellenes kezelésben részesültek, és a randomizálás előtt nem volt kimutatható a HBV vírusterhelésük.
  • A résztvevőknek a vizsgálati beavatkozás teljes ideje alatt vírusellenes terápiában kell maradniuk, és a vizsgálati beavatkozás befejezése után be kell tartaniuk a HBV vírusellenes terápia helyi irányelveit.

• Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében HCV-fertőzés szerepel, akkor jogosultak arra, hogy a szűrés során a HCV vírusterhelés nem mutatható ki.

  • A résztvevőknek legalább 4 héttel a randomizálás előtt kuratív vírusellenes terápiát kell végezniük.

Kizárási kritériumok:

• Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a kiosztás előtt 72 órával Ha a vizeletvizsgálat pozitív, vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

  • Megjegyzés: abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, és ennek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy más stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra (pl. CTLA-4, OX-) irányuló szerrel kapott 40, CD137).

• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, az elosztást megelőző 4 héten belül.

  • Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből =< 1. fokozatig vagy kiindulási állapotig. Azok a résztvevők, akiknél =< 2. fokozatú neuropátia áll fenn, jogosultak lehetnek. Azok a résztvevők, akiknek endokrin eredetű mellékhatásai stádiuma < 2, és kezelésre vagy hormonpótlásra van szükség, jogosultak lehetnek.
  • Megjegyzés: Ha a résztvevőnek jelentős műtétje volt, a résztvevőnek megfelelően felépülnie kell az eljárásból és/vagy a műtétből származó bármilyen szövődményből a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt.
• A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (=< 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett. A palliatív sugárterápia megengedett a vizsgálati kezelés alatt a tünetekkel járó elváltozások kezelésére.
• Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 30 napon belül. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus calmette-guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist) azonban élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.

  • Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.

• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 5 évben.

  • Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, a bőr laphámsejtes karcinómájában, a felszíni húgyhólyagrákban, a prosztata intraepiteliális daganatában, az in situ karcinómában (pl. emlőkarcinómában, a méhnyakrákban in situ) vagy más nem invazív vagy indolens kalapban szenvedő betegek potenciálisan gyógyító kezelésen estek át terápia nem kizárt.
• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
• Súlyos (>= 3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
• Korábban szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.

• Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése volt.

  • Megjegyzés: Nincs szükség HIV-tesztre, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.

• Egyidejű aktív hepatitis B (definíció szerint HBsAg pozitív és/vagy kimutatható HBV dezoxiribonukleinsav [DNS]) és hepatitis C vírus (anti-HCV Ab pozitív és kimutatható HCV ribonukleinsav [RNS]) fertőzés.

  • Megjegyzés: Hepatitis B és C szűrővizsgálatokra nincs szükség, kivéve, ha:

    • HBV és HCV fertőzés ismert anamnézisében.
    • A helyi egészségügyi hatóság előírása szerint.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre vagy más olyan körülményre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, és ez nem szolgálja a legjobb érdekeket a résztvevő részt venni, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
• Előzményben vagy korábbi allogén őssejt-transzplantációban.
• Egyidejű immunszuppresszív terápia átvétele.
• Klinikailag jelentős szívbetegség (New York Heart Association, III. vagy IV. osztály), beleértve a már meglévő aritmiát, kontrollálatlan angina pectorist, szívinfarktust a vizsgálatba való belépés előtt 1 évvel, vagy a kórelőzményben szereplő 2-es vagy magasabb fokozatú veszélyeztetett bal kamrai ejekciós frakciót.
• Demencia vagy megváltozott mentális állapot, amely tiltja a tájékozott beleegyezést.
• Bármilyen más súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés a kórelőzményében vagy jelenlegi bizonyítékaiban áll fenn, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését és a vizsgálatvezető döntése alapján a beteg alkalmatlanná válna ehhez a vizsgálathoz.
• Az anamnézisben szereplő allergiás (anafilaxiás) érzékenység bortezomibra, bórra vagy mannitra.
• 2. vagy magasabb fokozatú neuropátia a szűrés idején.
• Ismert aktív tbc (Bacillus tuberculosis) kórtörténete.