Standardowe dawki bortezomibu i pembrolizumabu z pelareorepem lub bez w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego, badanie AMBUSH

Kryteria przyjęcia:

• Nawracający lub oporny na leczenie szpiczak mnogi (MM) po co najmniej 3 poprzednich liniach leczenia. Wcześniejsze leczenie musiało obejmować inhibitor proteasomu (bortezomib, iksazomib lub karfilzomib), środek immunomodulujący (talidomid, lenalidomid lub pomalidomid) oraz przeciwciało monoklonalne anty cd38.
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie szpiczaka mnogiego z mierzalną chorobą, zdefiniowaną na podstawie obecności białka monoklonalnej immunoglobuliny w elektroforezie surowicy co najmniej 0,5 g/dl dla immunoglobuliny G (IgG) lub 0,25 g/dl dla IgA lub mierzalnego łańcucha lekkiego w surowicy (100 mg/l) lub wydalanie z moczem co najmniej 200 mg monoklonalnego łańcucha lekkiego w ciągu 24 godzin.
• Brak utrzymujących się ostrych efektów toksycznych (z wyjątkiem łysienia) jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii, radioterapii lub zabiegów chirurgicznych. Wszystkie takie skutki muszą zostać rozwiązane zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0 stopień =< 1. Zabiegi chirurgiczne (z wyjątkiem drobnych zabiegów, takich jak biopsje, wkłucia dożylne [IV] itp.) muszą mieć miejsce co najmniej 28 dni przed zapisem na studia.
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
• Mężczyzna lub kobieta >= 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem nawrotu, opornego na leczenie szpiczaka mnogiego.
• Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

• Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik (lub prawnie upoważniony przedstawiciel, jeśli dotyczy) przedstawia pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu, wskazując, że pacjent jest świadomy nowotworowego charakteru swojej choroby i został poinformowany o procedurach protokołu, eksperymentalnym charakterze terapii, możliwości alternatywne terapie, potencjalne korzyści, skutki uboczne, ryzyko i dyskomfort.
• Bądź chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul (pobrana w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badania).
• Płytki krwi >= 50 000/ul (zebrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej).
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl lub >= 5,0 mmol/l.
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub zmierzony lub wyliczony klirens kreatyniny (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny ([CrCl]) >= 30 ml/min dla uczestnika z poziomy kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (pobrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej).
• Całkowita bilirubina =< 1,5 x ULN LUB bilirubina bezpośrednia =< ULN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN (pobrana w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy) [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy) [SGPT]) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby) (zebrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej).
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (zebrane w ciągu 10 dni przed do rozpoczęcia interwencji badawczej).
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów (zebrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej).
• Białkomocz normalny lub stopień 1 na podstawie 24-godzinnego testu pobrania moczu. Pacjenci z białkomoczem >= stopnia 2 z powodu obecności łańcuchów lekkich w moczu mogą być kwalifikowani na podstawie przeglądu wyników przesiewowej elektroforezy moczu.
• Hormon stymulujący tarczycę (TSH), tyroksyna (T4) i hormon adrenokortykotropowy (ACTH) w granicach normy. Pacjenci leczeni z powodu nieprawidłowości hormonalnych będą indywidualnie oceniani pod kątem włączenia na podstawie ich historii i aktualnego stanu.

• Kryteria dla osób z rozpoznanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C. Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

  • Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
  • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia.

• Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B:

  • Uczestnicy z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed randomizacją.
  • Uczestnicy powinni pozostać na terapii przeciwwirusowej przez cały udział w badaniu i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu udziału w badaniu.

• Uczestnicy z historią zakażenia HCV kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych.

  • Uczestnicy muszą przejść leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.

Kryteria wyłączenia:

• WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem. Jeśli wynik testu z moczu jest pozytywny lub nie można go potwierdzić jako negatywny, wymagane będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

  • Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX- 40, CD137).

• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym środki badane, w ciągu 4 tygodni przed przydziałem.

  • Uwaga: uczestnicy musieli wyleczyć się ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do =< stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią =< stopnia 2. Kwalifikują się uczestnicy z AE związanymi z układem hormonalnym stopnia =< 2 wymagającymi leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej.
  • Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania uczestnik musiał odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub po wszelkich komplikacjach związanych z zabiegiem chirurgicznym.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Radioterapia paliatywna jest dozwolona podczas badania w leczeniu zmian objawowych.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Przykłady żywych szczepionek obejmują, ale nie wyłącznie, następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec (ospa wietrzna), żółta febra, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

  • Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat.

  • Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, śródnabłonkowym nowotworem prostaty, rakiem in situ (np. terapii nie są wykluczone.
• Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Ma ciężką nadwrażliwość (>= stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

  • Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

• Jednoczesne aktywne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalny kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA] HBV) i wirusowe zapalenie wątroby typu C (zdefiniowane jako anty-HCV Ab dodatni i wykrywalny kwas rybonukleinowy HCV [RNA]).

  • Uwaga: Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV i HCV.
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne lub inne okoliczności, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika uczestnika do udziału, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
• Historia lub wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Odbiór równoczesnej terapii immunosupresyjnej.
• Klinicznie istotna choroba serca (New York Heart Association, klasa III lub IV), w tym istniejąca wcześniej arytmia, niekontrolowana dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego 1 rok przed włączeniem do badania lub znana w wywiadzie upośledzona frakcja wyrzutowa lewej komory w stopniu 2 lub wyższym.
• Demencja lub zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiłby świadomą zgodę.
• ma historię lub aktualne dowody na jakąkolwiek inną ciężką, ostrą lub przewlekłą chorobę lub stan psychiczny, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w zdaniem głównego badacza, uczyniłaby pacjenta nieodpowiednim do tego badania.
• Historia nadwrażliwości alergicznej (anafilaktycznej) na bortezomib, bor lub mannitol.
• Neuropatia stopnia 2 lub wyższego w czasie badania przesiewowego.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).