Studie RP-3500 v kombinaci se standardní radiační terapií u lidí se solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená malignita s alespoň jednou metastatickou lézí přístupnou radioterapii. Vhodné jsou kosti, viscerální a měkké tkáně.
• Mutace v ATM (zhoubná nebo VUS; somatická nebo zárodečná; monoalelická nebo bialelická)
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Věk ≥18 let
• Očekávané přežití delší než 6 měsíců
• Účastník nebo zákonně zmocněný zástupce (LAR) schopný poskytnout písemný informovaný souhlas
• Pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody
• Schopnost polykat tobolky a uchovávat perorální léky

• Přijatelná funkce orgánů při screeningu, jak dokládají následující laboratorní údaje:

  1. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo 24hodinovým sběrem moči
  2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo < 3,0 × ULN, pokud je známá Gilbertova choroba
  3. Sérový albumin ≥2,5 g/dl
  4. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy a nejsou považovány za důvod pro zvýšení AST/ALT, v takovém případě musí být ≤ 5 × ULN

• Přijatelné hematologické funkce při screeningu:

  1. Žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček nebo růstové faktory do 7 dnů od první dávky RP-3500
  2. Hemoglobin ≥9,5 g/dl
  3. ANC ≥1700 buněk/mm^3
  4. Počet krevních destiček ≥130 000 buněk/mm^3
• Vyřešení všech toxicit předchozí terapie nebo chirurgických zákroků na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 (kromě neuropatie, hypotyreózy vyžadující léky a alopecie lze vyřešit na stupeň ≤2)
• Negativní těhotenský test (sérum nebo moč) pro ženy ve fertilním věku (WOCBP) při screeningu a před prvním studovaným lékem. Non-WOCBP je definován jako 1) přiměřená doba amenorey > 12 měsíců plus adekvátní hladina FSH nebo 2) chirurgicky nebo anatomicky neplodná
• Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku a WOCBP musí během své účasti ve studii dodržovat metodu antikoncepce (perorální antikoncepce povolena) alespoň tak konzervativní, jak je doporučeno CTFG (Clinical Trial Facilitation Group). WOCBP musí dodržovat doporučení do 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku a pacienti mužského pohlaví musí dodržovat doporučení po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Mužští pacienti se také musí během své účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku zdržet darování spermatu

Kritéria vyloučení:

• Předchozí radioterapie na zamýšlené místo léčby
• Předchozí léčba inhibitorem ATR nebo DNA-dependentní proteinkinázy (DNA-PK).
• Závažné lékařské komorbidity vylučující radioterapii
• Těhotné nebo kojící ženy
• Žádná další souběžná systémová terapie po celou dobu trvání protokolární léčby. Pacienti mohou mít jinou systémovou léčbu až do zahájení protokolární léčby. Po dokončení protokolární léčby mohou pacienti také podstoupit jinou systémovou léčbu
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku RP-3500
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [TK] ≥160 mmHg; diastolický TK ≥100 mmHg) navzdory adekvátní léčbě před první dávkou RP-3500
• Pacienti s aktivní, nekontrolovanou bakteriální, plísňovou nebo virovou infekcí, včetně viru hepatitidy B (HBV), viru hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromu získané imunodeficience (AIDS). V nejednoznačných případech mohou být vhodní pacienti, jejichž virová nálož je negativní. HIV séropozitivní pacienti, kteří jsou zdraví a mají nízké riziko pro následky související s AIDS, mohou být považováni za způsobilé. Kritéria způsobilosti pro HIV pozitivní pacienty by měla být vyhodnocena a prodiskutována a budou založena na aktuálním a minulém počtu CD4 a T-buněk, historii (pokud existují) stavů definujících AIDS (např. oportunní infekce) a stavu léčby HIV.
• Středně těžké nebo těžké poškození jater (tj. Child-Pugh třída B nebo C)
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, které je podle názoru zkoušejícího klinicky významné, včetně kompletní blokády levého raménka, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně nebo nedávné anamnézy infarktu myokardu, které podle názoru zkoušejícího budou představovat zvýšené riziko abnormalit rytmu
• Anamnéza ventrikulárních dysrytmií nebo rizikových faktorů komorových dysrytmií, jako je strukturální onemocnění srdce (např. těžká systolická dysfunkce levé komory, hypertrofie levé komory), ischemická choroba srdeční (symptomatická nebo s ischemií prokázanou diagnostickým vyšetřením), klinicky významné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie) nebo rodinná anamnéza náhlého nevysvětlitelného úmrtí nebo syndromu dlouhého QT intervalu
• Současná léčba léky, o kterých je dobře známo, že prodlužují QT interval
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu a/nebo následných postupů uvedených v protokolu
• Pacienti, kteří dostávají silné inhibitory nebo induktory CYP3A, inhibitory P-gp a/nebo inhibitory BCRP
• Pacienti se zárodečnými homozygotními mutacemi ATM