Een studie van RP-3500 in combinatie met standaard bestralingstherapie bij mensen met solide tumorkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde maligniteit met ten minste één gemetastaseerde laesie die vatbaar is voor radiotherapie. Bot, visceraal en zacht weefsel komen in aanmerking.
• Mutatie in ATM (schadelijk of VUS; somatisch of kiemlijn; monoallelisch of biallelisch)
• ECOG-prestatiestatus 0-2
• Leeftijd ≥18 jaar
• Verwachte overleving langer dan 6 maanden
• Deelnemer of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) die schriftelijke geïnformeerde toestemming kan geven
• Patiënten met reproductief potentieel moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode toe te passen
• Mogelijkheid om capsules door te slikken en orale medicatie vast te houden

• Aanvaardbare orgaanfunctie bij screening, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumgegevens:

  1. Serumcreatinine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of door 24-uurs urineverzameling
  2. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN of <3,0 × ULN indien bekend ziekte van Gilbert
  3. Serumalbumine ≥2,5 g/dl
  4. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 × ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn en worden beschouwd als een reden voor ASAT/ALAT-verhoging, in welk geval ze ≤5 × ULN moeten zijn

• Aanvaardbare hematologische functie bij screening:

  1. Geen transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes of groeifactoren binnen 7 dagen na de eerste dosis RP-3500
  2. Hemoglobine ≥9,5 g/dl
  3. ANC ≥1700 cellen/mm^3
  4. Aantal bloedplaatjes ≥130.000 cellen/mm^3
• Verdwijning van alle toxiciteiten van eerdere therapie of chirurgische ingrepen tot baseline of graad 1 (behalve neuropathie, hypothyreoïdie waarvoor medicatie nodig is en alopecia kunnen worden opgelost tot graad ≤2)
• Negatieve zwangerschapstest (serum of urine) voor vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) bij screening en voorafgaand aan het eerste onderzoeksgeneesmiddel. Non-WOCBP wordt gedefinieerd als 1) voldoende tijd van amenorroe gedurende > 12 maanden plus voldoende FSH-niveau of 2) chirurgisch of anatomisch onvruchtbaar
• Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en WOCBP moeten tijdens hun deelname aan het onderzoek een anticonceptiemethode volgen (orale anticonceptiva zijn toegestaan) die minstens zo conservatief is als de aanbevelingen van de Clinical Trial Facilitation Group (CTFG). WOCBP moet de aanbevelingen volgen tot 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en mannelijke patiënten moeten de aanbevelingen volgen tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten moeten ook afzien van het doneren van sperma tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere radiotherapie op de beoogde behandelingsplaats
• Voorafgaande therapie met een ATR of DNA-afhankelijke proteïnekinase (DNA-PK)-remmer
• Ernstige medische comorbiditeiten die radiotherapie uitsluiten
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Geen andere gelijktijdige systemische therapie gedurende de gehele duur van de protocolbehandeling. Patiënten kunnen andere systemische behandelingen krijgen tot het begin van de protocolbehandeling. Patiënten kunnen ook andere systemische behandelingen ondergaan na voltooiing van protocolbehandelingen
• Bekende overgevoeligheid voor een van de ingrediënten van RP-3500
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] ≥160 mmHg; diastolische bloeddruk ≥100 mmHg) ondanks adequate behandeling voorafgaand aan de eerste dosis RP-3500
• Patiënten met actieve, ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virale infectie, waaronder hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte. In twijfelachtige gevallen kunnen patiënten met een negatieve virale belasting in aanmerking komen. HIV-seropositieve patiënten die gezond zijn en een laag risico lopen op AIDS-gerelateerde uitkomsten kunnen in aanmerking komen. Geschiktheidscriteria voor HIV-positieve patiënten moeten worden geëvalueerd en besproken, en zullen gebaseerd zijn op huidige en vroegere CD4- en T-celtellingen, voorgeschiedenis (indien aanwezig) van AIDS-definiërende aandoeningen (bijv. Opportunistische infecties) en status van HIV-behandeling
• Matige of ernstige leverfunctiestoornis (dwz Child-Pugh klasse B of C)
• Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat klinisch significant is naar de mening van de onderzoeker, waaronder een volledig linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads hartblok, of recente geschiedenis van een myocardinfarct dat naar de mening van de onderzoeker een verhoogd risico zal vormen van ritmestoornissen
• Voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen of risicofactoren voor ventriculaire ritmestoornissen zoals structurele hartziekte (bijv. ernstige linkerventrikel systolische disfunctie, linkerventrikelhypertrofie), coronaire hartziekte (symptomatisch of met ischemie aangetoond door diagnostisch testen), klinisch significante elektrolytenafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), of familiegeschiedenis van plotseling onverklaarbaar overlijden of lang QT-syndroom
• Huidige behandeling met medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die het niet mogelijk maken om het protocol en/of de in het protocol beschreven vervolgprocedures na te leven
• Patiënten die sterke CYP3A-remmers of -inductoren, P-gp-remmers en/of BCRP-remmers krijgen
• Patiënten met homozygote ATM-mutaties in de kiembaan