En studie av RP-3500 i kombinasjon med standard strålebehandling hos personer med solid svulstkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet malignitet med minst én metastatisk lesjon som kan behandles med strålebehandling. Ben, visceralt og bløtvev er kvalifisert.
• Mutasjon i ATM (skadelig eller VUS; somatisk eller kimlinje; monoallel eller biallelisk)
• ECOG ytelsesstatus 0-2
• Alder ≥18 år
• Forventet overlevelse over 6 måneder
• Deltaker eller juridisk autorisert representant (LAR) i stand til å gi skriftlig informert samtykke
• Pasienter med reproduksjonspotensial må godta å praktisere en effektiv prevensjonsmetode
• Evne til å svelge kapsler og beholde orale medisiner

• Akseptabel organfunksjon ved screening, som dokumentert av følgende laboratoriedata:

  1. Serumkreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller ved 24-timers urinsamling
  2. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN eller <3,0 × ULN hvis kjent Gilberts sykdom
  3. Serumalbumin ≥2,5 g/dL
  4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN med mindre levermetastaser er tilstede og antas å være en årsak til ASAT/ALAT-økning, i så fall må de være ≤5 × ULN

• Akseptabel hematologisk funksjon ved screening:

  1. Ingen røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner eller vekstfaktorer innen 7 dager etter den første dosen av RP-3500
  2. Hemoglobin ≥9,5 g/dL
  3. ANC ≥1700 celler/mm^3
  4. Blodplateantall ≥130 000 celler/mm^3
• Løsning av alle toksisiteter fra tidligere terapi eller kirurgiske prosedyrer til baseline eller grad 1 (bortsett fra nevropati, hypotyreose som krever medisinering og alopecia kan løses til grad ≤2)
• Negativ graviditetstest (serum eller urin) for kvinner i fertil alder (WOCBP) ved screening og før første studiemedisin. Ikke-WOCBP er definert som 1) tilstrekkelig tid med amenoré i > 12 måneder pluss tilstrekkelig FSH-nivå eller 2) kirurgisk eller anatomisk infertil
• Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder og WOCBP må følge en prevensjonsmetode (orale prevensjonsmidler tillatt) som er minst like konservative som Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) anbefalinger under deres deltakelse i studien. WOCBP må følge anbefalingene inntil 7 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, og mannlige pasienter må følge anbefalingene i 4 måneder etter siste dose studiemedisin. Mannlige pasienter må også avstå fra å donere sæd under deres deltakelse i studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere strålebehandling til tiltenkt behandlingssted
• Tidligere behandling med en ATR eller DNA-avhengig proteinkinase (DNA-PK) hemmer
• Alvorlige medisinske komorbiditeter som utelukker strålebehandling
• Gravide eller ammende kvinner
• Ingen annen samtidig systemisk terapi under hele varigheten av protokollbehandlingen. Pasienter kan ha annen systemisk behandling frem til oppstart av protokollbehandling. Pasienter kan også ha andre systemiske behandlinger etter fullført protokollbehandling
• Kjent overfølsomhet overfor noen av ingrediensene i RP-3500
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] ≥160 mmHg; diastolisk BP ≥100 mmHg) til tross for adekvat behandling før første dose av RP-3500
• Pasienter med aktiv, ukontrollert bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon, inkludert hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV), kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom. I tvetydige tilfeller kan pasienter hvis virusmengde er negativ, være kvalifisert. HIV-seropositive pasienter som er friske og lav risiko for AIDS-relaterte utfall kan anses som kvalifisert. Kvalifikasjonskriterier for HIV-positive pasienter bør evalueres og diskuteres, og vil være basert på nåværende og tidligere CD4- og T-celletall, historie (hvis noen) med AIDS-definerende tilstander (f.eks. opportunistiske infeksjoner) og status for HIV-behandling
• Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (dvs. Child-Pugh klasse B eller C)
• Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt EKG som er klinisk signifikant etter etterforskerens mening, inkludert komplett venstre grenblokk, andre- eller tredjegrads hjerteblokk, eller nyere historie med hjerteinfarkt som etter utforskerens mening vil utgjøre en økt risiko av rytmeavvik
• Anamnese med ventrikulære dysrytmier eller risikofaktorer for ventrikulære dysrytmier som strukturell hjertesykdom (f.eks. alvorlig venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon, venstre ventrikkel hypertrofi), koronar hjertesykdom (symptomatisk eller med iskemi påvist ved diagnostisk testing), klinisk signifikante elektrolyttavvik (f.eks. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi), eller familiehistorie med plutselig uforklarlig død eller lang QT-syndrom
• Nåværende behandling med medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet
• Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen og/eller oppfølgingsprosedyrene skissert i protokollen
• Pasienter som får sterke CYP3A-hemmere eller -induktorer, P-gp-hemmere og/eller BCRP-hemmere
• Pasienter med kimlinjehomozygote ATM-mutasjoner