Исследование RP-3500 в сочетании со стандартной лучевой терапией у людей с солидной опухолью

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденное злокачественное новообразование с хотя бы одним метастатическим поражением, поддающимся лучевой терапии. Подходят кости, внутренние органы и мягкие ткани.
• Мутация в ATM (вредоносная или VUS, соматическая или зародышевая, моноаллельная или биаллельная)
• Состояние производительности ECOG 0-2
• Возраст ≥18 лет
• Ожидаемая выживаемость более 6 месяцев
• Участник или уполномоченный законом представитель (LAR), способный предоставить письменное информированное согласие
• Пациенты с репродуктивным потенциалом должны согласиться на применение эффективного метода контрацепции.
• Способность глотать капсулы и удерживать пероральные лекарства

• Приемлемая функция органа при скрининге, о чем свидетельствуют следующие лабораторные данные:

  1. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или по данным 24-часового сбора мочи
  2. Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН или <3,0 × ВГН, если известна болезнь Жильбера
  3. Сывороточный альбумин ≥2,5 г/дл
  4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН, если не присутствуют метастазы в печени, которые считаются причиной повышения уровня АСТ/АЛТ, в этом случае они должны быть ≤5 × ВГН

• Приемлемая гематологическая функция при скрининге:

  1. Никаких переливаний эритроцитов или тромбоцитов или факторов роста в течение 7 дней после первой дозы RP-3500.
  2. Гемоглобин ≥9,5 г/дл
  3. ANC ≥1700 клеток/мм^3
  4. Количество тромбоцитов ≥130 000 клеток/мм^3
• Разрешение всех токсических явлений предшествующей терапии или хирургических процедур до исходного уровня или степени 1 (за исключением невропатии, гипотиреоза, требующего медикаментозного лечения, и алопеции может быть разрешено до степени ≤2)
• Отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) для женщин детородного возраста (WOCBP) при скрининге и до первого исследуемого препарата. Отсутствие WOCBP определяется как 1) адекватное время аменореи в течение > 12 месяцев плюс адекватный уровень ФСГ или 2) хирургическое или анатомическое бесплодие.
• Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста и WOCBP должны использовать метод контрацепции (разрешены оральные контрацептивы), по крайней мере, столь же консервативный, как и рекомендации Группы содействия клиническим испытаниям (CTFG) во время их участия в исследовании. WOCBP должен следовать рекомендациям в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, а пациенты мужского пола должны следовать рекомендациям в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы во время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Предыдущая лучевая терапия в предполагаемом месте лечения
• Предыдущая терапия ингибитором ATR или ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК)
• Серьезные сопутствующие заболевания, препятствующие лучевой терапии
• Беременные или кормящие женщины
• Никакой другой сопутствующей системной терапии в течение всего периода лечения по протоколу. Пациенты могут получать другие системные препараты до начала лечения по протоколу. Пациенты также могут получать другие системные препараты после завершения лечения по протоколу.
• Известная гиперчувствительность к любому из ингредиентов RP-3500
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [АД] ≥160 мм рт.ст.; диастолическое АД ≥100 мм рт.ст.), несмотря на адекватное лечение до первой дозы RP-3500
• Пациенты с активной, неконтролируемой бактериальной, грибковой или вирусной инфекцией, включая вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). В сомнительных случаях пациенты с отрицательной вирусной нагрузкой могут иметь право на участие. Подходящими могут считаться ВИЧ-серопозитивные пациенты, которые здоровы и имеют низкий риск исходов, связанных со СПИДом. Критерии приемлемости для ВИЧ-позитивных пациентов должны быть оценены и обсуждены и будут основываться на текущем и прошлом количестве CD4 и Т-клеток, истории (если таковая имеется) СПИД-индикаторных состояний (например, оппортунистических инфекций) и статусе лечения ВИЧ.
• Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (например, класс B или C по Чайлд-Пью)
• Наличие в анамнезе или наличие патологической ЭКГ, которая, по мнению исследователя, является клинически значимой, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца второй или третьей степени, или недавний инфаркт миокарда в анамнезе, который, по мнению исследователя, представляет повышенный риск нарушения ритма
• Наличие в анамнезе желудочковых аритмий или факторов риска желудочковых аритмий, таких как структурное заболевание сердца (например, тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка, гипертрофия левого желудочка), ишемическая болезнь сердца (симптоматическая или с ишемией, подтвержденной диагностическим тестом), клинически значимые нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия) или внезапная необъяснимая смерть в семейном анамнезе или синдром удлиненного интервала QT
• Текущее лечение препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол и/или последующие процедуры, изложенные в протоколе.
• Пациенты, получающие сильные ингибиторы или индукторы CYP3A, ингибиторы P-gp и/или ингибиторы BCRP
• Пациенты с гомозиготными мутациями ATM зародышевой линии