Uno studio sull'RP-3500 in combinazione con la radioterapia standard nelle persone con tumore solido

Criterio di inclusione:

• Malignità istologicamente confermata con almeno una lesione metastatica suscettibile di radioterapia. Osso, viscerale e tessuto molle sono ammissibili.
• Mutazione in ATM (deleteria o VUS; somatica o germinale; monoallelica o biallelica)
• Performance status ECOG 0-2
• Età ≥18 anni
• Sopravvivenza attesa superiore a 6 mesi
• Partecipante o rappresentante legalmente autorizzato (LAR) in grado di fornire il consenso informato scritto
• Le pazienti con potenziale riproduttivo devono accettare di praticare un metodo contraccettivo efficace
• Capacità di deglutire le capsule e trattenere i farmaci orali

• Funzione organica accettabile allo Screening, come evidenziato dai seguenti dati di laboratorio:

  1. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥60 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore
  2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN o <3,0 × ULN se nota malattia di Gilbert
  3. Albumina sierica ≥2,5 g/dL
  4. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche e si ritenga che siano una ragione per l'innalzamento di AST/ALT, nel qual caso devono essere ≤5 × ULN

• Funzione ematologica accettabile allo Screening:

  1. Nessuna trasfusione di globuli rossi o piastrine o fattori di crescita entro 7 giorni dalla prima dose di RP-3500
  2. Emoglobina ≥9,5 g/dL
  3. ANC ≥1700 cellule/mm^3
  4. Conta piastrinica ≥130.000 cellule/mm^3
• Risoluzione di tutte le tossicità della terapia precedente o delle procedure chirurgiche al basale o al Grado 1 (ad eccezione di neuropatia, ipotiroidismo che richiede farmaci e alopecia possono essere risolte al Grado ≤2)
• Test di gravidanza negativo (siero o urina) per donne in età fertile (WOCBP) allo screening e prima del primo farmaco in studio. Non-WOCBP è definito come 1) tempo adeguato di amenorrea per > 12 mesi più un adeguato livello di FSH o 2) chirurgicamente o anatomicamente infertile
• I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile e WOCBP devono seguire un metodo contraccettivo (contraccettivi orali consentiti) almeno conservativo quanto le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) durante la loro partecipazione allo studio. Il WOCBP deve seguire le raccomandazioni fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e i pazienti di sesso maschile devono seguire le raccomandazioni per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare lo sperma durante la loro partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Precedente radioterapia nel sito di trattamento previsto
• Terapia precedente con un ATR o un inibitore della proteina chinasi DNA-dipendente (DNA-PK).
• Gravi comorbilità mediche che precludono la radioterapia
• Donne incinte o che allattano
• Nessun'altra terapia sistemica concomitante durante l'intera durata del trattamento del protocollo. I pazienti possono sottoporsi ad altri trattamenti sistemici fino all'inizio del trattamento del protocollo. I pazienti possono anche sottoporsi ad altri trattamenti sistemici dopo il completamento dei trattamenti del protocollo
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti di RP-3500
• Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [BP] ≥160 mmHg; pressione diastolica ≥100 mmHg) nonostante un trattamento adeguato prima della prima dose di RP-3500
• Pazienti con infezione batterica, fungina o virale attiva, non controllata, incluso il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). In casi equivoci, possono essere ammissibili i pazienti la cui carica virale è negativa. I pazienti sieropositivi all'HIV che sono sani ea basso rischio di esiti correlati all'AIDS potrebbero essere considerati ammissibili. I criteri di ammissibilità per i pazienti HIV positivi devono essere valutati e discussi e si baseranno sulla conta attuale e passata dei linfociti T e CD4, sulla storia (se presente) delle condizioni che definiscono l'AIDS (p. es., infezioni opportunistiche) e sullo stato del trattamento dell'HIV
• Compromissione epatica moderata o grave (ossia, classe Child-Pugh B o C)
• Anamnesi o presenza di un ECG anormale clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore, incluso blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado o storia recente di infarto miocardico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rappresenterà un rischio maggiore di anomalie del ritmo
• Storia di aritmie ventricolari o fattori di rischio per aritmie ventricolari come cardiopatia strutturale (p. es., grave disfunzione sistolica ventricolare sinistra, ipertrofia ventricolare sinistra), malattia coronarica (sintomatica o con ischemia dimostrata da test diagnostici), anomalie elettrolitiche clinicamente significative (p. es., ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia) o anamnesi familiare di morte improvvisa inspiegabile o sindrome del QT lungo
• Trattamento in corso con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo e/o delle procedure di follow-up delineate nel protocollo
• Pazienti che ricevono forti inibitori o induttori del CYP3A, inibitori della P-gp e/o inibitori della BCRP
• Pazienti con mutazioni ATM omozigoti germinali