Badanie RP-3500 w połączeniu ze standardową radioterapią u osób z rakiem guza litego

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony nowotwór złośliwy z co najmniej jedną zmianą przerzutową nadającą się do radioterapii. Kość, trzewna i tkanka miękka kwalifikują się.
• Mutacja w ATM (szkodliwa lub VUS; somatyczna lub zarodkowa; monoalleliczna lub bialleliczna)
• Stan wydajności ECOG 0-2
• Wiek ≥18 lat
• Oczekiwane przeżycie dłuższe niż 6 miesięcy
• Uczestnik lub prawnie upoważniony przedstawiciel (LAR) zdolny do wyrażenia świadomej zgody na piśmie
• Pacjenci w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji
• Zdolność do połykania kapsułek i zatrzymywania leków doustnych

• Akceptowalna funkcja narządów podczas badania przesiewowego, potwierdzona następującymi danymi laboratoryjnymi:

  1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu
  2. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN lub <3,0 × GGN, jeśli znana jest choroba Gilberta
  3. Albumina surowicy ≥2,5 g/dl
  4. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, które uważa się za przyczynę zwiększenia aktywności AspAT/AlAT, w którym to przypadku muszą one wynosić ≤5 × GGN

• Akceptowalna funkcja hematologiczna podczas badania przesiewowego:

  1. Brak transfuzji krwinek czerwonych lub płytek krwi lub czynników wzrostu w ciągu 7 dni od pierwszej dawki RP-3500
  2. Hemoglobina ≥9,5 g/dl
  3. ANC ≥1700 komórek/mm^3
  4. Liczba płytek krwi ≥130 000 komórek/mm^3
• Ustąpienie wszystkich toksyczności wcześniejszej terapii lub zabiegów chirurgicznych do poziomu wyjściowego lub stopnia 1 (z wyjątkiem neuropatii, niedoczynności tarczycy wymagającej leczenia i łysienia można zmniejszyć do stopnia ≤2)
• Ujemny wynik testu ciążowego (surowica lub mocz) u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) podczas badania przesiewowego i przed pierwszym badanym lekiem. Non-WOCBP definiuje się jako 1) odpowiedni czas braku miesiączki > 12 miesięcy plus odpowiedni poziom FSH lub 2) niepłodność chirurgiczną lub anatomiczną
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym i WOCBP muszą podczas udziału w badaniu stosować metodę antykoncepcji (dozwolone doustne środki antykoncepcyjne) co najmniej tak konserwatywną, jak zalecenia Grupy Facylitacji Badań Klinicznych (CTFG). WOCBP musi przestrzegać zaleceń do 7 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku, a pacjenci płci męskiej muszą przestrzegać zaleceń przez 4 miesiące po ostatniej dawce badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą także powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza radioterapia miejsca planowanego leczenia
• Wcześniejsza terapia inhibitorem ATR lub kinazy białkowej zależnej od DNA (DNA-PK).
• Poważne choroby współistniejące wykluczające radioterapię
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Żadnej innej równoczesnej terapii systemowej przez cały czas trwania leczenia protokołowego. Do czasu rozpoczęcia leczenia protokołowego pacjenci mogą mieć inne leczenie ogólnoustrojowe. Po zakończeniu protokołów leczenia pacjenci mogą również skorzystać z innych zabiegów systemowych
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników preparatu RP-3500
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe [BP] ≥160 mmHg; rozkurczowe BP ≥100 mmHg) pomimo odpowiedniego leczenia przed podaniem pierwszej dawki RP-3500
• Pacjenci z czynną, niekontrolowaną infekcją bakteryjną, grzybiczą lub wirusową, w tym chorobą związaną z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). W niejednoznacznych przypadkach kwalifikują się pacjenci, u których miano wirusa jest ujemne. Pacjenci seropozytywni HIV, którzy są zdrowi i mają niskie ryzyko wystąpienia objawów związanych z AIDS, mogą zostać uznani za kwalifikujących się. Należy ocenić i omówić kryteria kwalifikacyjne dla pacjentów zakażonych wirusem HIV, które będą oparte na obecnej i przeszłej liczbie komórek CD4 i T, historii (jeśli występują) stanów definiujących AIDS (np. zakażenia oportunistyczne) oraz statusu leczenia HIV
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (tj. klasa B lub C wg skali Childa-Pugha)
• Historia lub obecność nieprawidłowego EKG, które jest klinicznie istotne w opinii badacza, w tym całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, który w opinii badacza będzie stwarzał zwiększone ryzyko o zaburzeniach rytmu
• Zaburzenia rytmu komorowego w wywiadzie lub czynniki ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, takie jak strukturalna choroba serca (np. ciężka dysfunkcja skurczowa lewej komory, przerost lewej komory), choroba niedokrwienna serca (objawowa lub z niedokrwieniem wykazanym w badaniach diagnostycznych), klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia) lub wywiad rodzinny w kierunku nagłej niewyjaśnionej śmierci lub zespołu wydłużonego odstępu QT
• Obecne leczenie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu i/lub procedur uzupełniających określonych w protokole
• Pacjenci otrzymujący silne inhibitory lub induktory CYP3A, inhibitory P-gp i (lub) inhibitory BCRP
• Pacjenci z homozygotycznymi mutacjami ATM linii płciowej