Eine Studie zu RP-3500 in Kombination mit einer Standard-Strahlentherapie bei Menschen mit solidem Tumorkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Malignität mit mindestens einer metastatischen Läsion, die einer Strahlentherapie zugänglich ist. Knochen-, Viszeral- und Weichgewebe sind geeignet.
• Mutation in ATM (schädlich oder VUS; somatisch oder Keimbahn; monoallelisch oder biallelisch)
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Alter ≥18 Jahre
• Erwartete Überlebenszeit von mehr als 6 Monaten
• Teilnehmer oder gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR), der in der Lage ist, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen
• Fähigkeit, Kapseln zu schlucken und orale Medikamente zu behalten

• Akzeptable Organfunktion beim Screening, belegt durch die folgenden Labordaten:

  1. Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin
  2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder < 3,0 × ULN bei bekannter Gilbert-Krankheit
  3. Serumalbumin ≥2,5 g/dl
  4. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, von denen angenommen wird, dass sie ein Grund für eine AST/ALT-Erhöhung sind; in diesem Fall müssen sie ≤ 5 × ULN sein

• Akzeptable hämatologische Funktion beim Screening:

  1. Keine Transfusionen von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von RP-3500
  2. Hämoglobin ≥9,5 g/dl
  3. ANC ≥1700 Zellen/mm^3
  4. Thrombozytenzahl ≥130.000 Zellen/mm^3
• Abklingen aller Toxizitäten früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf den Ausgangswert oder Grad 1 (mit Ausnahme von Neuropathie, medikamentöser Hypothyreose und Alopezie kann auf Grad ≤ 2 zurückgegangen werden)
• Negativer Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) beim Screening und vor der ersten Studienmedikation. Non-WOCBP ist definiert als 1) eine ausreichende Zeit der Amenorrhoe für > 12 Monate plus adäquater FSH-Spiegel oder 2) chirurgisch oder anatomisch unfruchtbar
• Männliche Patienten mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter und WOCBP müssen während ihrer Teilnahme an der Studie eine Verhütungsmethode (orale Kontrazeptiva erlaubt) befolgen, die mindestens so konservativ ist wie die Empfehlungen der Clinical Trial Facilitation Group (CTFG). WOCBP muss die Empfehlungen bis 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments befolgen, und männliche Patienten müssen die Empfehlungen 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments befolgen. Männliche Patienten dürfen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auch keine Spermien spenden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Strahlentherapie an der vorgesehenen Behandlungsstelle
• Vorherige Therapie mit einem ATR- oder DNA-abhängigen Proteinkinase (DNA-PK)-Inhibitor
• Schwerwiegende medizinische Begleiterkrankungen, die eine Strahlentherapie ausschließen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Keine andere gleichzeitige systemische Therapie während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung. Die Patienten können sich bis zum Beginn der Protokollbehandlung anderen systemischen Behandlungen unterziehen. Patienten können nach Abschluss der Protokollbehandlungen auch andere systemische Behandlungen erhalten
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von RP-3500
• Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BD] ≥160 mmHg; diastolischer BD ≥100 mmHg) trotz angemessener Behandlung vor der ersten Dosis von RP-3500
• Patienten mit aktiver, unkontrollierter bakterieller, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV), bekanntem humanem Immunschwächevirus (HIV) oder erworbener Immunschwächekrankheit (AIDS). In zweifelhaften Fällen können Patienten mit negativer Viruslast in Frage kommen. HIV-seropositive Patienten, die gesund sind und ein geringes Risiko für AIDS-bedingte Folgen haben, könnten als förderfähig angesehen werden. Eignungskriterien für HIV-positive Patienten sollten evaluiert und diskutiert werden und basieren auf aktuellen und vergangenen CD4- und T-Zellzahlen, Vorgeschichte (falls vorhanden) von AIDS-definierenden Erkrankungen (z. B. opportunistische Infektionen) und Status der HIV-Behandlung
• Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C)
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant ist, einschließlich vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, der nach Ansicht des Prüfarztes ein erhöhtes Risiko darstellt von Rhythmusstörungen
• Vorgeschichte ventrikulärer Rhythmusstörungen oder Risikofaktoren für ventrikuläre Rhythmusstörungen wie strukturelle Herzerkrankungen (z. B. schwere linksventrikuläre systolische Dysfunktion, linksventrikuläre Hypertrophie), koronare Herzerkrankung (symptomatisch oder mit durch diagnostische Tests nachgewiesener Ischämie), klinisch signifikante Elektrolytanomalien (z. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie) oder plötzlicher ungeklärter Tod in der Familienanamnese oder Long-QT-Syndrom
• Aktuelle Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Protokolls und/oder der im Protokoll beschriebenen Nachsorgeverfahren nicht zulassen
• Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren, P-gp-Inhibitoren und/oder BCRP-Inhibitoren erhalten
• Patienten mit homozygoten ATM-Mutationen in der Keimbahn