Un estudio de RP-3500 en combinación con radioterapia estándar en personas con cáncer de tumor sólido

Criterios de inclusión:

• Neoplasia maligna confirmada histológicamente con al menos una lesión metastásica susceptible de radioterapia. Los huesos, viscerales y tejidos blandos son elegibles.
• Mutación en ATM (perjudicial o VUS; somática o germinal; monoalélica o bialélica)
• Estado funcional ECOG 0-2
• Edad ≥18 años
• Supervivencia esperada mayor a 6 meses
• Participante o representante legalmente autorizado (LAR) capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito
• Los pacientes con potencial reproductivo deben aceptar practicar un método anticonceptivo eficaz
• Capacidad para tragar cápsulas y retener medicamentos orales

• Función aceptable del órgano en la selección, como lo demuestran los siguientes datos de laboratorio:

  1. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault o mediante recolección de orina de 24 horas
  2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN o <3,0 × ULN si se conoce la enfermedad de Gilbert
  3. Albúmina sérica ≥2,5 g/dL
  4. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN, a menos que haya metástasis hepáticas y se considere que son el motivo de la elevación de AST/ALT, en cuyo caso deben ser ≤5 × ULN

• Función hematológica aceptable en la selección:

  1. Sin transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas o factores de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de RP-3500
  2. Hemoglobina ≥9,5 g/dL
  3. RAN ≥1700 células/mm^3
  4. Recuento de plaquetas ≥130 000 células/mm^3
• Resolución de todas las toxicidades de tratamientos previos o procedimientos quirúrgicos a la línea de base o Grado 1 (excepto neuropatía, hipotiroidismo que requiere medicación y alopecia pueden resolverse a Grado ≤2)
• Prueba de embarazo negativa (suero u orina) para mujeres en edad fértil (WOCBP) en la selección y antes del primer fármaco del estudio. No WOCBP se define como 1) tiempo adecuado de amenorrea durante > 12 meses más nivel adecuado de FSH o 2) infertilidad quirúrgica o anatómica
• Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil y WOCBP deben seguir un método anticonceptivo (se permiten anticonceptivos orales) al menos tan conservador como las recomendaciones del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) durante su participación en el estudio. WOCBP debe seguir las recomendaciones hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio y los pacientes masculinos deben seguir las recomendaciones durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes varones también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Radioterapia previa en el sitio de tratamiento previsto
• Terapia previa con un ATR o un inhibidor de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK)
• Comorbilidades médicas graves que excluyen la radioterapia
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Ninguna otra terapia sistémica concurrente durante toda la duración del tratamiento del protocolo. Los pacientes pueden recibir otros tratamientos sistémicos hasta el inicio del tratamiento del protocolo. Los pacientes también pueden recibir otros tratamientos sistémicos después de completar los tratamientos del protocolo.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes de RP-3500
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] ≥160 mmHg; PA diastólica ≥100 mmHg) a pesar del tratamiento adecuado antes de la primera dosis de RP-3500
• Pacientes con infección bacteriana, fúngica o viral activa y no controlada, incluido el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En casos equívocos, podrán ser elegibles los pacientes cuya carga viral sea negativa. Los pacientes seropositivos al VIH que estén sanos y tengan un riesgo bajo de resultados relacionados con el SIDA podrían considerarse elegibles. Los criterios de elegibilidad para pacientes VIH positivos deben evaluarse y discutirse, y se basarán en los recuentos de células T y CD4 actuales y pasados, antecedentes (si los hay) de condiciones definitorias de SIDA (p. ej., infecciones oportunistas) y estado del tratamiento del VIH.
• Insuficiencia hepática moderada o grave (es decir, Child-Pugh clase B o C)
• Antecedentes o presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo en opinión del investigador, incluidos bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o antecedentes recientes de infarto de miocardio que, en opinión del investigador, suponga un mayor riesgo de alteraciones del ritmo
• Antecedentes de arritmias ventriculares o factores de riesgo de arritmias ventriculares, como cardiopatía estructural (p. ej., disfunción sistólica ventricular izquierda grave, hipertrofia ventricular izquierda), cardiopatía coronaria (sintomática o con isquemia demostrada mediante pruebas de diagnóstico), anomalías electrolíticas clínicamente significativas (p. ej., hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable o síndrome de QT largo
• Tratamiento actual con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo y/o los procedimientos de seguimiento descritos en el protocolo
• Pacientes que reciben inhibidores o inductores potentes de CYP3A, inhibidores de P-gp y/o inhibidores de BCRP
• Pacientes con mutaciones ATM homocigóticas de línea germinal