Une étude du RP-3500 en association avec la radiothérapie standard chez les personnes atteintes d'un cancer à tumeur solide

Critère d'intégration:

• Malignité histologiquement confirmée avec au moins une lésion métastatique justiciable de la radiothérapie. Les tissus osseux, viscéraux et mous sont éligibles.
• Mutation dans ATM (délétère ou VUS ; somatique ou germinal ; monoallélique ou biallélique)
• Statut de performance ECOG 0-2
• Âge ≥18 ans
• Espérance de survie supérieure à 6 mois
• Participant ou représentant légalement autorisé (LAR) en mesure de fournir un consentement éclairé écrit
• Les patientes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une méthode contraceptive efficace
• Capacité à avaler des gélules et à retenir les médicaments oraux

• Fonction organique acceptable lors du dépistage, comme en témoignent les données de laboratoire suivantes :

  1. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures
  2. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou < 3,0 × LSN si maladie de Gilbert connue
  3. Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
  4. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes et considérées comme une raison de l'élévation de l'AST/ALT, auquel cas elles doivent être ≤ 5 × LSN

• Fonction hématologique acceptable lors du dépistage :

  1. Aucune transfusion de globules rouges ou de plaquettes ou de facteurs de croissance dans les 7 jours suivant la première dose de RP-3500
  2. Hémoglobine ≥9,5 g/dL
  3. NAN ≥1700 cellules/mm^3
  4. Numération plaquettaire ≥130 000 cellules/mm^3
• Résolution de toutes les toxicités d'un traitement ou d'une intervention chirurgicale antérieurs au niveau de référence ou au grade 1 (à l'exception de la neuropathie, de l'hypothyroïdie nécessitant des médicaments et de l'alopécie pouvant être résolue au grade ≤2)
• Test de grossesse négatif (sérum ou urine) pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) lors du dépistage et avant le premier médicament à l'étude. Non-WOCBP est défini comme 1) un temps d'aménorrhée adéquat pendant > 12 mois plus un niveau de FSH adéquat ou 2) une infertilité chirurgicale ou anatomique
• Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et WOCBP doivent suivre une méthode de contraception (contraceptifs oraux autorisés) au moins aussi conservatrice que les recommandations du Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) pendant leur participation à l'étude. Le WOCBP doit suivre les recommandations jusqu'à 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude et les patients de sexe masculin doivent suivre les recommandations pendant 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie antérieure au site de traitement prévu
• Traitement antérieur par un inhibiteur de l'ATR ou de la protéine kinase dépendante de l'ADN (ADN-PK)
• Co-morbidités médicales graves excluant la radiothérapie
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Aucune autre thérapie systémique concomitante pendant toute la durée du protocole de traitement. Les patients peuvent avoir d'autres traitements systémiques jusqu'au début du protocole de traitement. Les patients peuvent également avoir d'autres traitements systémiques après la fin des traitements du protocole
• Hypersensibilité connue à l'un des ingrédients du RP-3500
• Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique [TA] ≥ 160 mmHg ; TA ​​diastolique ≥ 100 mmHg) malgré un traitement adéquat avant la première dose de RP-3500
• Patients atteints d'une infection bactérienne, fongique ou virale active et non contrôlée, y compris le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus connu de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Dans les cas équivoques, les patients dont la charge virale est négative, peuvent être éligibles. Les patients séropositifs pour le VIH qui sont en bonne santé et à faible risque de résultats liés au SIDA pourraient être considérés comme éligibles. Les critères d'éligibilité pour les patients séropositifs doivent être évalués et discutés, et seront basés sur le nombre actuel et passé de CD4 et de lymphocytes T, les antécédents (le cas échéant) de conditions définissant le SIDA (par exemple, les infections opportunistes) et l'état du traitement du VIH
• Insuffisance hépatique modérée ou grave (c'est-à-dire, classe Child-Pugh B ou C)
• Antécédents ou présence d'un ECG anormal cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur, y compris un bloc de branche gauche complet, un bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ou des antécédents récents d'infarctus du myocarde qui, de l'avis de l'investigateur, poseront un risque accru des anomalies du rythme
• Antécédents de troubles du rythme ventriculaire ou facteurs de risque de troubles du rythme ventriculaire tels qu'une cardiopathie structurelle (p. ex., dysfonction systolique ventriculaire gauche grave, hypertrophie ventriculaire gauche), maladie coronarienne (symptomatique ou avec ischémie démontrée par des tests diagnostiques), anomalies électrolytiques cliniquement significatives (p. ex., hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie), ou antécédents familiaux de mort subite inexpliquée ou de syndrome du QT long
• Traitement actuel avec des médicaments bien connus pour allonger l'intervalle QT
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas le respect du protocole et/ou des procédures de suivi décrites dans le protocole
• Patients recevant des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A, des inhibiteurs de la P-gp et/ou des inhibiteurs de la BCRP
• Patients porteurs de mutations ATM homozygotes germinales