Um estudo de RP-3500 em combinação com radioterapia padrão em pessoas com câncer de tumor sólido

Critério de inclusão:

• Malignidade confirmada histologicamente com pelo menos uma lesão metastática passível de radioterapia. Tecidos ósseos, viscerais e moles são elegíveis.
• Mutação na ATM (deletéria ou VUS; somática ou germinativa; monoalélica ou bialélica)
• Status de desempenho ECOG 0-2
• Idade ≥18 anos
• Expectativa de sobrevida superior a 6 meses
• Participante ou Representante Legalmente Autorizado (LAR) capaz de fornecer consentimento informado por escrito
• Pacientes com potencial reprodutivo devem concordar em praticar um método contraceptivo eficaz
• Capacidade de engolir cápsulas e reter medicamentos orais

• Função de órgão aceitável na triagem, conforme evidenciado pelos seguintes dados laboratoriais:

  1. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas
  2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN ou <3,0 × LSN se doença de Gilbert conhecida
  3. Albumina sérica ≥2,5 g/dL
  4. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes e sejam consideradas uma razão para elevação de AST/ALT, caso em que devem ser ≤5 × LSN

• Função hematológica aceitável na triagem:

  1. Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas ou fatores de crescimento dentro de 7 dias após a primeira dose de RP-3500
  2. Hemoglobina ≥9,5 g/dL
  3. ANC ≥1700 células/mm^3
  4. Contagem de plaquetas ≥130.000 células/mm^3
• Resolução de todas as toxicidades da terapia anterior ou procedimentos cirúrgicos para a linha de base ou Grau 1 (exceto para neuropatia, hipotireoidismo que requer medicação e alopecia pode ser resolvido para Grau ≤2)
• Teste de gravidez negativo (soro ou urina) para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) na triagem e antes do primeiro medicamento do estudo. Não-WOCBP é definido como 1) tempo adequado de amenorreia por > 12 meses mais nível adequado de FSH ou 2) cirurgicamente ou anatomicamente inférteis
• Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil e WOCBP devem seguir um método contraceptivo (contraceptivos orais permitidos) pelo menos tão conservador quanto as recomendações do Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) durante sua participação no estudo. O WOCBP deve seguir as recomendações até 7 meses após a última dose do medicamento do estudo e os pacientes do sexo masculino devem seguir as recomendações por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo. Pacientes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante sua participação no estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Radioterapia anterior ao local de tratamento pretendido
• Terapia anterior com um inibidor de ATR ou proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK)
• Comorbidades médicas graves que impedem a radioterapia
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Nenhuma outra terapia sistêmica concomitante durante toda a duração do tratamento do protocolo. Os pacientes podem fazer outros tratamentos sistêmicos até o início do protocolo de tratamento. Os pacientes também podem receber outros tratamentos sistêmicos após a conclusão dos tratamentos do protocolo
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de RP-3500
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] ≥160 mmHg; PA diastólica ≥100 mmHg) apesar do tratamento adequado antes da primeira dose de RP-3500
• Pacientes com infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e não controlada, incluindo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Em casos duvidosos, os pacientes cuja carga viral é negativa podem ser elegíveis. Pacientes soropositivos para HIV saudáveis ​​e com baixo risco de desfechos relacionados à AIDS podem ser considerados elegíveis. Os critérios de elegibilidade para pacientes HIV positivos devem ser avaliados e discutidos e serão baseados nas contagens atuais e passadas de CD4 e células T, histórico (se houver) de condições definidoras de AIDS (por exemplo, infecções oportunistas) e status do tratamento para HIV
• Insuficiência hepática moderada ou grave (ou seja, Child-Pugh classe B ou C)
• História ou presença de um ECG anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador, incluindo bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou história recente de infarto do miocárdio que, na opinião do investigador, representará um risco aumentado de anormalidades do ritmo
• História de arritmias ventriculares ou fatores de risco para arritmias ventriculares, como doença cardíaca estrutural (por exemplo, disfunção sistólica ventricular esquerda grave, hipertrofia ventricular esquerda), doença cardíaca coronária (sintomática ou com isquemia demonstrada por testes diagnósticos), anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) ou história familiar de morte súbita inexplicável ou síndrome do QT longo
• Tratamento atual com medicamentos que são conhecidos por prolongar o intervalo QT
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo e/ou procedimentos de acompanhamento descritos no protocolo
• Pacientes que estão recebendo fortes inibidores ou indutores de CYP3A, inibidores de P-gp e/ou inibidores de BCRP
• Pacientes com mutações germinativas homozigóticas da ATM