Účinek trojité terapie modulující CFTR Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

Léčba cystické fibrózy se obvykle skládá z inhalační terapie hypertonickým fyziologickým roztokem a dalšími mukolytiky (např. dornáza alfa) pro sekretolýzu a také substituční terapii pankreatických enzymů. V posledních letech však zavedení nových léků, takzvaných modulátorů CFTR, způsobilo revoluci v předchozím léčebném konceptu terapie orientované na symptomy. Ivacaftor, který byl v roce 2012 schválen FDA pro léčbu pacientů s mutací G551D, způsobuje prodloužení pravděpodobnosti otevření CFTR kanálu (CFTR potenciátor) a ve studiích dokázal prokázat významné zlepšení plicních funkcí. Kombinací ivakaftoru s CFTR korektorem lumakaftorem, který zlepšuje zpracování CFTR kanálu v endoplazmatickém retikulu i jeho začlenění do buněčné membrány, byla tato terapeutická strategie také úspěšně testována pro použití u pacientů s homozygotní mutací F508del. Také kombinace ivakaftoru s dalším korektorem CFTR, tezacaftorem, byla schválena pro léčbu pacientů s heterozygotními mutacemi F508del, u kterých byla druhá mutace klasifikována jako mutace s reziduální aktivitou a byla schopna vykázat zvýšení FEV1. Účinnost tohoto terapeutického přístupu byla dále zvýšena kombinací ivakaftoru jako potenciátoru CFTR s tezakaftorem a korektorem CFTR nové generace, elexacaftorem; v pivotní studii bylo prokázáno zlepšení FEV1 v průměru o 14 bodů u neléčených pacientů a 11 bodů u pacientů předléčených ivakaftorem/tezakaftorem a také významný pokles hospitalizací v důsledku plicní exacerbace. Od září 2020 je v Evropské unii tato kombinace schválena pod obchodním názvem Kaftrio® pro léčbu pacientů s homozygotní mutací F508del nebo heterozygotní mutací F508del a mutací minimální funkce. Tato forma terapie je založena na konceptu, který se nejvíce blíží kauzální terapii. V dubnu 2021 udělila EMA schválení léku pro všechny pacienty starší 12 let a s průkazem alespoň jedné mutace F508del. Výrobce navíc na základě rovněž velmi pozitivních výsledků studie požádal o prodloužení schválení v EU pro děti ve věku 6-11 let a v listopadu 2021 obdržel kladné rozhodnutí od Evropské lékové agentury (EMA). Kromě jasné úlohy kanálu CFTR v epiteliálních tkáních se však v posledních letech stále více ukazuje, že kanál CFTR je také exprimován řadou imunitních buněk vrozeného i získaného imunitního systému, jako je např. neutrofily, makrofágy, monocyty a B a T lymfocyty. Zdá se, že jeho absence nebo dysfunkce u cystické fibrózy spouští narušenou regulaci nebo přehnanou reakci různých imunitních reakcí.