Effect van de CFTR-modulerende Triple Therapy Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

De therapie van cystic fibrosis bestaat meestal uit een inhalatieve therapie met hypertone zoutoplossing en andere mucolytica (bijv. dornase alfa) voor secretolyse en een vervangingstherapie voor pancreasenzymen. In de afgelopen jaren heeft de introductie van nieuwe geneesmiddelen, de zogenaamde CFTR-modulatoren, echter een revolutie teweeggebracht in het eerdere behandelconcept van een symptoomgerichte therapie. Ivacaftor, dat in 2012 door de FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met G551D-mutatie, veroorzaakt een verlenging van de kans op opening van het CFTR-kanaal (CFTR-potentiator) en kon in studies een significante verbetering van de longfunctie aantonen. Door ivacaftor te combineren met de CFTR-corrector lumacaftor, die de verwerking van het CFTR-kanaal in het endoplasmatisch reticulum en de opname ervan in het celmembraan verbetert, is deze therapeutische strategie ook met succes getest voor gebruik bij patiënten met F508del homozygote mutatie. Ook werd de combinatie van ivacaftor met een andere CFTR-corrector, tezacaftor, goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met F508del heterozygote mutaties waarbij de tweede mutatie werd geclassificeerd als een mutatie met residuele activiteit en een toename in FEV1 kon laten zien. De werkzaamheid van deze therapeutische benadering werd verder verbeterd door de combinatie van ivacaftor als CFTR-potentiator met tezacaftor en een volgende generatie CFTR-corrector, elexacaftor; in het hoofdonderzoek werd een verbetering van de FEV1 van gemiddeld 14 punten bij onbehandelde patiënten en 11 punten bij met ivacaftor/tezacaftor voorbehandelde patiënten aangetoond, evenals een significante afname van het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van longexacerbatie. Sinds september 2020 is deze combinatie in de Europese Unie goedgekeurd onder de handelsnaam Kaftrio® voor de behandeling van patiënten met F508del homozygote mutatie of F508del heterozygote mutatie en minimale functiemutatie. Deze vorm van therapie is gebaseerd op een concept dat het dichtst in de buurt komt van een causale therapie. In april 2021 verleende de EMA goedkeuring voor het medicijn voor alle patiënten ouder dan 12 jaar en met bewijs van ten minste één F508del-mutatie. Daarnaast heeft de fabrikant op basis van de eveneens zeer positieve onderzoeksresultaten een verlenging van de goedkeuring in de EU aangevraagd voor kinderen van 6-11 jaar en in november 2021 een positief besluit ontvangen van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Naast de duidelijke rol van het CFTR-kanaal in epitheelweefsels, is de laatste jaren echter steeds meer aangetoond dat het CFTR-kanaal ook tot expressie wordt gebracht door een verscheidenheid aan immuuncellen van zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem, zoals neutrofielen, macrofagen, monocyten en B- en T-lymfocyten. De afwezigheid of disfunctie ervan bij cystische fibrose lijkt een verstoorde regulatie of een overdreven reactie van verschillende immuunresponsen teweeg te brengen.