A CFTR-moduláló hármas terápia hatása Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

A cisztás fibrózis terápiája általában hipertóniás sóoldattal és egyéb mucolitikumokkal (pl. dornáz alfa) szekretolízishez, valamint hasnyálmirigy enzimpótló terápiához. Az elmúlt években azonban az új gyógyszerek, az úgynevezett CFTR modulátorok megjelenése forradalmasította a tünetorientált terápia korábbi kezelési koncepcióját. Az Ivacaftor, amelyet az FDA 2012-ben hagyott jóvá G551D mutációban szenvedő betegek kezelésére, meghosszabbítja a CFTR csatorna (CFTR potenciátor) nyitási valószínűségét, és a vizsgálatok során jelentős javulást tudott kimutatni a tüdőfunkcióban. Az ivakaftor és a CFTR korrektor lumacaftor kombinálásával, amely javítja a CFTR csatorna feldolgozását az endoplazmatikus retikulumban, valamint beépülését a sejtmembránba, ezt a terápiás stratégiát sikeresen tesztelték F508del homozigóta mutációban szenvedő betegeknél is. Ezenkívül az ivakaftor és egy másik CFTR-korrektor, a tezakaftor kombinációját jóváhagyták F508del heterozigóta mutációval rendelkező betegek kezelésére, amelyekben a második mutációt reziduális aktivitású mutációnak minősítették, és képes volt a FEV1 növekedését mutatni. Ennek a terápiás megközelítésnek a hatékonyságát tovább növelte az ivakaftor mint CFTR-potenciátor tezakaftor és egy következő generációs CFTR-korrektor, az elexacaftor kombinációja; a pivotális vizsgálatban a FEV1 átlagosan 14 pontos javulását mutatták ki a kezeletlen betegeknél és 11 ponttal az ivakaftor/tezakaftorral előkezelt betegeknél, valamint a tüdő exacerbációja miatti kórházi kezelések számának jelentős csökkenése. 2020 szeptembere óta az Európai Unióban ezt a kombinációt Kaftrio® márkanéven engedélyezték F508del homozigóta mutációban vagy F508del heterozigóta mutációban és minimális funkciómutációban szenvedő betegek kezelésére. A terápia ezen formája egy olyan koncepción alapul, amely a legközelebb áll az ok-okozati terápiához. 2021 áprilisában az EMA jóváhagyta a gyógyszert minden 12 évnél idősebb, legalább egy F508del mutációra utaló beteg számára. Emellett a gyártó a szintén nagyon pozitív vizsgálati eredmények alapján kérte az EU-ban a 6-11 éves gyermekek engedélyezésének meghosszabbítását, és 2021 novemberében pozitív döntést kapott az Európai Gyógyszerügynökségtől (EMA). A CFTR csatorna hámszövetekben betöltött egyértelmű szerepe mellett azonban az utóbbi években egyre inkább bebizonyosodott, hogy a CFTR csatornát a veleszületett, valamint a szerzett immunrendszer különféle immunsejtjei is kifejezik, mint pl. neutrofilek, makrofágok, monociták, valamint B- és T-limfociták. Hiánya vagy diszfunkciója cisztás fibrózisban úgy tűnik, hogy a szabályozás zavarát vagy a különféle immunválaszok túlzott reakcióját váltja ki.