Wpływ potrójnej terapii modulującej CFTR eleksakaftor - tezakaftor - iwakaftor

Terapia mukowiscydozy polega zwykle na terapii wziewnej hipertonicznym roztworem soli fizjologicznej i innymi lekami mukolitycznymi (np. dornazy alfa) do sekretolizy, a także jako enzymatyczna terapia zastępcza trzustki. Jednak w ostatnich latach wprowadzenie nowych leków, tzw. modulatorów CFTR, zrewolucjonizowało dotychczasową koncepcję leczenia zorientowaną na objawy. Iwakaftor, który został dopuszczony przez FDA w 2012 roku do leczenia pacjentów z mutacją G551D, powoduje wydłużenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału CFTR (potencjator CFTR) iw badaniach wykazał znaczną poprawę czynności płuc. Dzięki połączeniu iwakaftoru z korektorem CFTR lumakaftorem, poprawiającym przetwarzanie kanału CFTR w retikulum endoplazmatycznym oraz jego wbudowanie w błonę komórkową, ta strategia terapeutyczna została z powodzeniem przetestowana również pod kątem stosowania u pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del. Również skojarzenie iwakaftoru z innym korektorem CFTR, tezakaftorem, zostało zatwierdzone do leczenia pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami F508del, w których druga mutacja została sklasyfikowana jako mutacja z aktywnością resztkową i mogła wykazywać wzrost FEV1. Skuteczność tego podejścia terapeutycznego została dodatkowo wzmocniona przez połączenie iwakaftoru jako wzmacniacza CFTR z tezakaftorem i korektorem CFTR nowej generacji, eleksakaftorem; w badaniu podstawowym wykazano poprawę FEV1 średnio o 14 punktów u pacjentów nieleczonych io 11 punktów u pacjentów wcześniej leczonych iwakaftorem/tezakaftorem, a także istotne zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia płucnego. Od września 2020 roku w Unii Europejskiej to połączenie zostało dopuszczone pod nazwą handlową Kaftrio® do leczenia pacjentów z mutacją homozygotyczną F508del lub mutacją heterozygotyczną F508del i mutacją o minimalnej funkcji. Ta forma terapii opiera się na koncepcji najbardziej zbliżonej do terapii przyczynowej. W kwietniu 2021 r. EMA wydała zgodę na lek dla wszystkich pacjentów w wieku powyżej 12 lat, u których stwierdzono co najmniej jedną mutację F508del. Dodatkowo producent wystąpił o przedłużenie dopuszczenia na terenie UE dla dzieci w wieku 6-11 lat na podstawie również bardzo pozytywnych wyników badań i otrzymał pozytywną decyzję Europejskiej Agencji Leków (EMA) w listopadzie 2021 roku. Jednakże, oprócz wyraźnej roli kanału CFTR w tkankach nabłonkowych, w ostatnich latach coraz częściej wykazano, że kanał CFTR jest również wyrażany przez różne komórki odpornościowe zarówno wrodzonego, jak i nabytego układu odpornościowego, takie jak neutrofile, makrofagi, monocyty oraz limfocyty B i T. Jej brak lub dysfunkcja w mukowiscydozie wydaje się wyzwalać zaburzoną regulację lub nadmierną reakcję różnych odpowiedzi immunologicznych.