Wirkung der CFTR-modulierenden Dreifachtherapie Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

Die Therapie der Mukoviszidose besteht in der Regel aus einer inhalativen Therapie mit hypertoner Kochsalzlösung und anderen Mukolytika (z. Dornase alpha) zur Sekretolyse sowie eine Pankreasenzymersatztherapie. In den letzten Jahren hat jedoch die Einführung neuartiger Medikamente, der sogenannten CFTR-Modulatoren, das bisherige Behandlungskonzept einer symptomorientierten Therapie revolutioniert. Ivacaftor, das 2012 von der FDA zur Behandlung von Patienten mit G551D-Mutation zugelassen wurde, bewirkt eine Verlängerung der Öffnungswahrscheinlichkeit des CFTR-Kanals (CFTR-Potentiator) und konnte in Studien eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion zeigen. Durch die Kombination von Ivacaftor mit dem CFTR-Korrektor Lumacaftor, der die Verarbeitung des CFTR-Kanals im endoplasmatischen Retikulum sowie dessen Einbau in die Zellmembran verbessert, wurde diese therapeutische Strategie auch erfolgreich für den Einsatz bei Patienten mit homozygoter F508del-Mutation getestet. Auch die Kombination von Ivacaftor mit einem anderen CFTR-Korrektor, Tezacaftor, wurde für die Behandlung von Patienten mit heterozygoten F508del-Mutationen zugelassen, bei denen die zweite Mutation als Mutation mit Restaktivität eingestuft wurde und einen Anstieg von FEV1 zeigen konnte. Die Wirksamkeit dieses therapeutischen Ansatzes wurde durch die Kombination von Ivacaftor als CFTR-Potentiator mit Tezacaftor und einem CFTR-Korrektor der nächsten Generation, Elexacaftor, weiter verbessert; In der zulassungsrelevanten Studie wurde eine Verbesserung des FEV1 um durchschnittlich 14 Punkte bei unbehandelten Patienten und um 11 Punkte bei mit Ivacaftor/Tezacaftor vorbehandelten Patienten sowie ein signifikanter Rückgang der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Lungenexazerbation nachgewiesen. Seit September 2020 ist diese Kombination in der Europäischen Union unter dem Handelsnamen Kaftrio® für die Behandlung von Patienten mit homozygoter F508del-Mutation oder heterozygoter F508del-Mutation und Minimalfunktionsmutation zugelassen. Dieser Therapieform liegt ein Konzept zugrunde, das einer kausalen Therapie am nächsten kommt. Im April 2021 erteilte die EMA die Zulassung für das Medikament für alle Patienten, die älter als 12 Jahre sind und mindestens eine F508del-Mutation aufweisen. Zudem beantragte der Hersteller aufgrund der ebenfalls sehr positiven Studienergebnisse eine Verlängerung der Zulassung in der EU für Kinder im Alter von 6-11 Jahren und erhielt im November 2021 eine positive Entscheidung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA). Neben der eindeutigen Rolle des CFTR-Kanals in Epithelgeweben hat sich in den letzten Jahren jedoch zunehmend gezeigt, dass der CFTR-Kanal auch von einer Vielzahl von Immunzellen des angeborenen sowie des erworbenen Immunsystems exprimiert wird, wie z Neutrophile, Makrophagen, Monozyten und B- und T-Lymphozyten. Sein Fehlen oder seine Fehlfunktion bei Mukoviszidose scheint eine gestörte Regulation oder eine übertriebene Reaktion verschiedener Immunantworten auszulösen.