Effet de la trithérapie modulatrice CFTR Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

Le traitement de la mucoviscidose consiste généralement en une thérapie par inhalation avec une solution saline hypertonique et d'autres mucolytiques (par ex. dornase alpha) pour la sécrétolyse ainsi qu'une thérapie de remplacement des enzymes pancréatiques. Ces dernières années, cependant, l'introduction de nouveaux médicaments, les soi-disant modulateurs CFTR, a révolutionné le concept de traitement antérieur d'une thérapie axée sur les symptômes. L'ivacaftor, qui a été approuvé par la FDA en 2012 pour le traitement des patients porteurs de la mutation G551D, provoque une prolongation de la probabilité d'ouverture du canal CFTR (potentiateur CFTR) et a pu montrer une amélioration significative de la fonction pulmonaire dans les études. En associant l'ivacaftor au lumacaftor correcteur CFTR, qui améliore le traitement du canal CFTR dans le réticulum endoplasmique ainsi que son incorporation dans la membrane cellulaire, cette stratégie thérapeutique a également été testée avec succès chez des patients porteurs de la mutation homozygote F508del. De plus, l'association de l'ivacaftor avec un autre correcteur CFTR, le tezacaftor, a été approuvée pour le traitement des patients porteurs de mutations hétérozygotes F508del chez lesquelles la seconde mutation a été classée comme mutation à activité résiduelle et a pu montrer une augmentation du VEMS. L'efficacité de cette approche thérapeutique a été renforcée par l'association de l'ivacaftor comme potentialisateur du CFTR avec le tezacaftor et un correcteur CFTR de nouvelle génération, l'elexacaftor ; dans l'étude pivot, une amélioration du VEMS en moyenne de 14 points chez les patients non traités et de 11 points chez les patients prétraités par l'ivacaftor/tezacaftor a été démontrée, ainsi qu'une diminution significative des hospitalisations pour exacerbation pulmonaire. Depuis septembre 2020 dans l'Union européenne, cette combinaison est approuvée sous le nom commercial Kaftrio® pour le traitement des patients présentant une mutation homozygote F508del ou une mutation hétérozygote F508del et une mutation de fonction minimale. Cette forme de thérapie est basée sur un concept qui se rapproche le plus d'une thérapie causale. En avril 2021, l'EMA a accordé l'approbation du médicament pour tous les patients âgés de plus de 12 ans et présentant des preuves d'au moins une mutation F508del. En outre, le fabricant a demandé une extension de l'approbation dans l'UE pour les enfants âgés de 6 à 11 ans sur la base des résultats également très positifs de l'étude et a reçu une décision positive de l'Agence européenne des médicaments (EMA) en novembre 2021. Cependant, en plus du rôle évident du canal CFTR dans les tissus épithéliaux, il a été de plus en plus démontré ces dernières années que le canal CFTR est également exprimé par une variété de cellules immunitaires du système immunitaire inné et acquis, telles que neutrophiles, macrophages, monocytes et lymphocytes B et T. Son absence ou son dysfonctionnement dans la mucoviscidose semble déclencher une régulation perturbée ou une réaction exagérée de diverses réponses immunitaires.