Эффект CFTR-модулирующей тройной терапии Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

Терапия муковисцидоза обычно состоит из ингаляционной терапии гипертоническим раствором и другими муколитиками (например, дорназа альфа) для секретолиза, а также в качестве заместительной терапии ферментами поджелудочной железы. Однако в последние годы появление новых препаратов, так называемых модуляторов CFTR, произвело революцию в прежней концепции симптом-ориентированной терапии. Ивакафтор, который был одобрен FDA в 2012 году для лечения пациентов с мутацией G551D, вызывает пролонгацию вероятности открытия канала CFTR (потенциатор CFTR) и смог показать значительное улучшение функции легких в исследованиях. Путем комбинирования ивакафтора с корректором CFTR люмакафтором, который улучшает обработку канала CFTR в эндоплазматическом ретикулуме, а также его встраивание в клеточную мембрану, эта терапевтическая стратегия также была успешно протестирована для использования у пациентов с гомозиготной мутацией F508del. Также комбинация ивакафтора с другим корректором CFTR, тезакафтором, была одобрена для лечения пациентов с гетерозиготными мутациями F508del, у которых вторая мутация классифицировалась как мутация с остаточной активностью и была способна демонстрировать увеличение ОФВ1. Эффективность этого терапевтического подхода была дополнительно усилена комбинацией ивакафтора в качестве потенциатора МВТР с тезакафтором и корректором МВТР нового поколения, элексакафтором; в опорном исследовании было продемонстрировано улучшение ОФВ1 в среднем на 14 баллов у нелеченных пациентов и на 11 баллов у пациентов, получавших предварительное лечение ивакафтором/тезакафтором, а также достоверное снижение числа госпитализаций в связи с легочными обострениями. С сентября 2020 года в Европейском союзе эта комбинация одобрена под торговым названием Kaftrio® для лечения пациентов с гомозиготной мутацией F508del или гетерозиготной мутацией F508del и мутацией с минимальной функцией. Эта форма терапии основана на концепции, наиболее близкой к каузальной терапии. В апреле 2021 года EMA одобрило препарат для всех пациентов старше 12 лет и с признаками по крайней мере одной мутации F508del. Кроме того, производитель подал заявку на продление одобрения в ЕС для детей в возрасте 6-11 лет на основании также очень положительных результатов исследования и получил положительное решение от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в ноябре 2021 года. Однако в дополнение к явной роли канала CFTR в эпителиальных тканях в последние годы все чаще показано, что канал CFTR также экспрессируется различными иммунными клетками как врожденной, так и приобретенной иммунной системы, такими как нейтрофилы, макрофаги, моноциты, В- и Т-лимфоциты. Его отсутствие или дисфункция при муковисцидозе, по-видимому, вызывает нарушение регуляции или преувеличенную реакцию различных иммунных реакций.