Effekt af den CFTR-modulerende Triple Therapy Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

Behandlingen af ​​cystisk fibrose består normalt af en inhalativ terapi med hypertonisk saltvand og andre mucolytika (f.eks. dornase alpha) til sekretolyse samt en pancreas enzymerstatningsterapi. I de senere år har introduktionen af ​​nye lægemidler, de såkaldte CFTR-modulatorer, dog revolutioneret det tidligere behandlingskoncept med en symptomorienteret terapi. Ivacaftor, som blev godkendt af FDA i 2012 til behandling af patienter med G551D-mutation, forårsager en forlængelse af åbningssandsynligheden for CFTR-kanalen (CFTR-potentiator) og var i stand til at vise en signifikant forbedring af lungefunktionen i studier. Ved at kombinere ivacaftor med CFTR-korrektor lumacaftor, som forbedrer behandlingen af ​​CFTR-kanalen i det endoplasmatiske retikulum samt dets inkorporering i cellemembranen, er denne terapeutiske strategi også blevet testet med succes til brug hos patienter med F508del homozygot mutation. Kombinationen af ​​ivacaftor med en anden CFTR-korrektor, tezacaftor, blev også godkendt til behandling af patienter med F508del heterozygote mutationer, hvor den anden mutation blev klassificeret som en mutation med resterende aktivitet og var i stand til at vise en stigning i FEV1. Effektiviteten af ​​denne terapeutiske tilgang blev yderligere forstærket af kombinationen af ​​ivacaftor som en CFTR-potentiator med tezacaftor og en næste generations CFTR-korrektor, elexacaftor; i det pivotale studie blev der påvist en forbedring i FEV1 på gennemsnitligt 14 point hos ubehandlede patienter og 11 point hos ivacaftor/tezacaftor-forbehandlede patienter samt et signifikant fald i indlæggelser på grund af pulmonal eksacerbation. Siden september 2020 i EU er denne kombination blevet godkendt under handelsnavnet Kaftrio® til behandling af patienter med F508del homozygot mutation eller F508del heterozygot mutation og minimal funktionsmutation. Denne terapiform er baseret på et koncept, der kommer tættest på en kausal terapi. I april 2021 gav EMA godkendelse af lægemidlet til alle patienter over 12 år og med bevis for mindst én F508del-mutation. Derudover ansøgte producenten om en forlængelse af godkendelsen i EU for børn i alderen 6-11 år baseret på de også meget positive undersøgelsesresultater og modtog en positiv afgørelse fra det europæiske lægemiddelagentur (EMA) i november 2021. Men udover CFTR-kanalens klare rolle i epitelvæv er det i de senere år i stigende grad blevet vist, at CFTR-kanalen også udtrykkes af en række forskellige immunceller hos det medfødte såvel som det erhvervede immunsystem, som f.eks. neutrofiler, makrofager, monocytter og B- og T-lymfocytter. Dets fravær eller dysfunktion i cystisk fibrose synes at udløse en forstyrret regulering eller en overdreven reaktion af forskellige immunresponser.