Effetto della tripla terapia modulante CFTR Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

La terapia della fibrosi cistica consiste solitamente in una terapia inalatoria con soluzione fisiologica ipertonica e altri mucolitici (es. dornase alpha) per la secretolisi e una terapia sostitutiva con enzimi pancreatici. Negli ultimi anni, tuttavia, l'introduzione di nuovi farmaci, i cosiddetti modulatori CFTR, ha rivoluzionato il precedente concetto terapeutico di terapia orientata al sintomo. Ivacaftor, che è stato approvato dalla FDA nel 2012 per il trattamento di pazienti con mutazione G551D, provoca un prolungamento della probabilità di apertura del canale CFTR (potenziatore CFTR) ed è stato in grado di mostrare un miglioramento significativo della funzione polmonare negli studi. Combinando ivacaftor con il correttore CFTR lumacaftor, che migliora l'elaborazione del canale CFTR nel reticolo endoplasmatico e la sua incorporazione nella membrana cellulare, questa strategia terapeutica è stata testata con successo anche per l'uso in pazienti con mutazione omozigote F508del. Inoltre, la combinazione di ivacaftor con un altro correttore CFTR, tezacaftor, è stata approvata per il trattamento di pazienti con mutazioni eterozigoti F508del in cui la seconda mutazione è stata classificata come mutazione con attività residua ed è stata in grado di mostrare un aumento del FEV1. L'efficacia di questo approccio terapeutico è stata ulteriormente potenziata dalla combinazione di ivacaftor come potenziatore del CFTR con tezacaftor e un correttore del CFTR di nuova generazione, elexacaftor; nello studio cardine è stato dimostrato un miglioramento del FEV1 di una media di 14 punti nei pazienti non trattati e di 11 punti nei pazienti pretrattati con ivacaftor/tezacaftor, nonché una significativa riduzione dei ricoveri dovuti a riacutizzazione polmonare. Da settembre 2020 nell'Unione Europea, questa combinazione è stata approvata con il nome commerciale Kaftrio® per il trattamento di pazienti con mutazione omozigote F508del o mutazione eterozigote F508del e mutazione a funzione minima. Questa forma di terapia si basa su un concetto che si avvicina di più a una terapia causale. Nell'aprile 2021, l'EMA ha concesso l'approvazione per il farmaco a tutti i pazienti di età superiore ai 12 anni e con evidenza di almeno una mutazione F508del. Inoltre, il produttore ha richiesto un'estensione dell'approvazione nell'UE per i bambini di età compresa tra 6 e 11 anni sulla base dei risultati dello studio anch'essi molto positivi e ha ricevuto una decisione positiva dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel novembre 2021. Tuttavia, oltre al chiaro ruolo del canale CFTR nei tessuti epiteliali, negli ultimi anni è stato sempre più dimostrato che il canale CFTR è espresso anche da una varietà di cellule immunitarie del sistema immunitario innato e acquisito, come neutrofili, macrofagi, monociti e linfociti B e T. La sua assenza o disfunzione nella fibrosi cistica sembra innescare una regolazione disturbata o una reazione esagerata di varie risposte immunitarie.