Efecto de la Triple Terapia moduladora de CFTR Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

El tratamiento de la fibrosis quística suele consistir en un tratamiento por inhalación con solución salina hipertónica y otros mucolíticos (p. dornasa alfa) para la secretolisis, así como una terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas. En los últimos años, sin embargo, la introducción de nuevos fármacos, los llamados moduladores CFTR, ha revolucionado el concepto de tratamiento anterior de una terapia orientada a los síntomas. Ivacaftor, que fue aprobado por la FDA en 2012 para el tratamiento de pacientes con la mutación G551D, provoca una prolongación de la probabilidad de apertura del canal CFTR (potenciador de CFTR) y pudo mostrar una mejora significativa en la función pulmonar en los estudios. Al combinar ivacaftor con el corrector CFTR lumacaftor, que mejora el procesamiento del canal CFTR en el retículo endoplásmico así como su incorporación a la membrana celular, esta estrategia terapéutica también se ha probado con éxito para su uso en pacientes con mutación homocigota F508del. Asimismo, se aprobó la combinación de ivacaftor con otro corrector de CFTR, tezacaftor, para el tratamiento de pacientes con mutaciones heterocigóticas F508del en los que la segunda mutación se clasificó como una mutación con actividad residual y pudo mostrar un aumento del FEV1. La eficacia de este enfoque terapéutico se mejoró aún más con la combinación de ivacaftor como potenciador de CFTR con tezacaftor y un corrector de CFTR de próxima generación, elexacaftor; en el estudio pivotal, se demostró una mejora en el FEV1 de un promedio de 14 puntos en pacientes no tratados y de 11 puntos en pacientes tratados previamente con ivacaftor/tezacaftor, así como una disminución significativa en las hospitalizaciones por exacerbación pulmonar. Desde septiembre de 2020 en la Unión Europea, esta combinación está aprobada bajo el nombre comercial Kaftrio® para el tratamiento de pacientes con mutación homocigota F508del o mutación heterocigota F508del y mutación de función mínima. Esta forma de terapia se basa en un concepto que se acerca más a una terapia causal. En abril de 2021, la EMA concedió la aprobación del fármaco para todos los pacientes mayores de 12 años y con evidencia de al menos una mutación F508del. Además, el fabricante solicitó una extensión de la aprobación en la UE para niños de 6 a 11 años en base a los resultados del estudio también muy positivos y recibió una decisión positiva de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en noviembre de 2021. Sin embargo, además del papel claro del canal CFTR en los tejidos epiteliales, se ha demostrado cada vez más en los últimos años que el canal CFTR también se expresa en una variedad de células inmunitarias del sistema inmunitario innato y adquirido, como neutrófilos, macrófagos, monocitos y linfocitos B y T. Su ausencia o disfunción en la fibrosis quística parece desencadenar una regulación perturbada o una reacción exagerada de diversas respuestas inmunitarias.